Radialis PET Imager for Assessment of Neuritic Amyloid Plaque Burden (Amyloid RPI)

Bakgrunnsinformasjon og vitenskapelig begrunnelse

Det er anslått at mer enn 1,3 millioner mennesker i Canada lever med mild kognitiv svikt, og mer enn en kvart million mennesker i Canada lever med mild demens. Den vanligste formen for demens er Alzheimers sykdom, implisert i omtrent to tredjedeler av tilfellene (1, 2). Andelen av befolkningen som lever med demens forventes å øke i de kommende tiårene, på grunn av økningen i levetid, aldring av befolkningen og forekomsten av demens hos de over 75 år. Innen 2050 kan forekomsten av demens tredobles, og påvirke millioner av kanadiere, deres familier, helsevesenet og økonomien (3).

Gjeldende konsensusretningslinjer anbefaler kolinesterasehemmere for symptomatisk behandling av demens forårsaket av Alzheimers sykdom, som kan forsinke kognitiv nedgang litt, og memantin for symptomatisk behandling av moderate til alvorlige tilfeller (4). 6. juli 2023 ga FDA full godkjenning for lecanemab, det første sykdomsmodifiserende legemidlet for Alzheimers sykdom. Lecanemab er et humant monoklonalt antistoff som retter seg mot amyloid-β-løselige protofibriller og oligomerer med høy affinitet og har lav affinitet mot amyloid-β-monomerer og uløselige fibriller. I følge amyloidhypotesen utløser løselige og uløselige amyloid-β-peptider en kaskade som svekker nevroner og synapser i hjernen, noe som fører til kognitiv nedgang (5). I den randomiserte fase III-studien i Clarity AD, pasienter i alderen 50-90 år med kliniske bevis og biomarkørbevis for mild kognitiv svikt forårsaket av Alzheimers sykdom, inkludert PET- eller CSF-analyse som demonstrerte amyloidbelastning og MR-hjerne unntatt alternative årsaker, hadde de som fikk lecanemab statistisk signifikant større reduksjoner i hjernens amyloidbelastning enn med placebo (forskjell, -59,1 centiloider; 95 % CI, -62,6 til -55,6) og lavere forekomst av kognitiv nedgang på Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB) og andre mål for kognisjon. Amyloidrelaterte bildediagnostiske abnormiteter med ødem eller effusjoner (ARIA-E) ble rapportert hos 12,6 % av de som fikk legemidlet (6).

Å gi tilgang til sykdomsmodifiserende medisiner for Alzheimers sykdom i Canada utgjør flere utfordringer for provinsielle og territorielle helsesystemer. For å bestemme kvalifisering for terapi, og for å vurdere effektivitet, må pasienter gjennomgå PET for å vurdere nevritisk amyloid plakkbelastning. På tvers av mange jurisdiksjoner, inkludert i Canada, er det begrenset PET/CT-skannerkapasitet. Med konkurrerende og ekspanderende indikasjoner innen onkologi, introduksjonen av nye onkologiske sporstoffer (PSMA, SSTR-peptidsporere) og høyvolum ikke-onkologiske indikasjoner som PET-myokardperfusjonsavbildning (82Rb PET), er det liten kapasitet til å utføre amyloid PET-avbildning (7). Dessuten er tilgjengeligheten av sporstoffer begrenset. Uten en økning i tilgjengeligheten av skannere og sporstoffer, kan disse resultere i en betydelig barriere for den kliniske utrullingen av sykdomsmodifiserende legemidler i Canada.

Organbasert PET-teknologi, som positronemisjonsmammografi, har blitt evaluert i noen tiår. Nylig ble en organmålrettet Radialis PET Imager (RPI), som bruker to plane detektorhoder montert på en bevegelig portal, utviklet ved å bruke maskinvareforbedringer for å øke følsomheten og ytelsen til støyekvivalent tellerate (NECR) over et klinisk nyttig aktivitetsområde, ned til lavt. -doseaktiviteter på 1/10 av en standarddose (8, 9). RPI-systemet har gjennomgått omfattende validering i laboratorieinnstillinger, ved å bruke et omfattende sett med standardiserte eksperimenter skissert i National Electrical Manufacturers Association (NEMA) NU-4-standarder. Disse eksperimentene tjener til å objektivt sammenligne ytelsen til RPI med ytelsen til andre organmålrettede PET- og helkropps-(WB) PET/CT-systemer som er tilgjengelige på markedet eller i kliniske studier. NEMA-tester har vist en romlig oppløsning i planet på 2,3 ± 0,1 mm, som kan sammenlignes med de beste organmålrettede PET-skannerne i klassen. I tillegg oppnår RPI-systemet en toppfølsomhet på 3,5 % og en gjennomsnittlig systemfølsomhet på 2,4 %, og overgår følsomheten til alle tilgjengelige PET-skannere. Når det gjelder NECR, er topp-NECR på 5400 cps/MBq av RPI mye større enn for noen WB- eller organmålrettede systemer. Detekterbarheten til små gjenstander ble demonstrert ved hjelp av mikro-hotspot-fantombilder, der mikro-hotspot-fantomkilder ble visualisert ned til 1,35 mm diameter stenger, og simulerte detekterbarheten av svært små gjenstander og lesjoner.

Kombinasjonen av den høyeste tellehastighetskapasiteten, topp følsomhet for skive, topp absolutt skivefølsomhet og høy romlig oppløsning av RPI antyder overlegen total effektivitet i aktivitetsdeteksjon sammenlignet med enhver annen PET-teknologi. Den første kliniske evalueringen av RPI var for påvisning av brystkreft med 18F-FDG sammenlignet med digital fullfelts mammografi, magnetisk resonansavbildning (MRI) og WB PET-bilder. Publiserte resultater fra kliniske studier bekreftet en forbedret oppløsning og påvisbarhet av små lesjoner sammenlignet med WB-PET og demonstrerte evnen til å identifisere falsk-negative røntgenfunn og karakterisere falske positive MR-funn (for RPI var den falske positive frekvensen kun 16 % mot 62 % observert for MR), selv ved opptil 10 ganger dosereduksjon sammenlignet med standard FDG-doser (dvs. ved 37 MBq eller 1 mCi) (9). Totalt sett, hvis det er validert mot standard PET/CT, kan et mobilt, organbasert PET-kamera med høysensitivitetsdetektorer som bruker lavere injisert tracerdose for påvisning av nevritiske beta-amyloidplakk øke tilgjengeligheten av amyloid-hjerne-PET-avbildning i Canada og andre jurisdiksjoner og redusere tilknyttede kostnader. Hensikten med denne studien er å evaluere muligheten for å bruke Radialis PET Imager for påvisning av amyloid plakk byrde ved bruk av PET amyloid tracer (18F-Florbetaben).

Hypotese Fase I: Radialis PET Imaging (RPI) av hjernen ved bruk av amyloid PET-sporstoff (18F-Florbetaben) er mulig.

Fase II: RPI kan gi sammenlignbar diagnostisk nøyaktighet med gjeldende standard for omsorg 18F-Florbetaben PET.

Mål Primært mål Å vurdere gjennomførbarheten av amyloid hjerne-PET-avbildning ved bruk av RPI For å bestemme om kvalitative 18F-Florbetaben PET-bilder oppnådd med RPI er diagnostisk likeverdige med de som er oppnådd med en standard-of-care PET-skanner (PET/CT eller PET/MR) .

Sekundære mål Å finne ut om lavere doser av amyloidsporer kan resultere i diagnostiske RPI-undersøkelser.

For å bestemme optimal dose og innsamlingstid for RPI.

For å sammenligne kvantitative parametere:

Standardisert opptaksverdiforhold (SUVr) oppnådd av kommersielt tilgjengelig programvare (Hermes - BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(referanseregion) )

Hvor for en forfallskorrigert administrert aktivitetskonsentrasjon A_con^VOI vil SUV i en gitt VOI beregnes som følger:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Gjennomsnittlig SUVr og voxel-vis standardavvik (SD) vil bli beregnet for hver vurdert region i hvert fag. For å vurdere samsvar med sporopptak mellom bilder, vil variasjonskoeffisienten (CV=SD/gjennomsnitt) beregnes og sammenlignes mellom innsamlingsmetoder (10).

Signal-til-støy-forhold (SNR) og kontrast-til-støy-forhold (CNR) vil bli beregnet for 8 standardiserte prøver (VOI) i 3 hjerneregioner: lillehjernen (2 prøver), hjernestammen, lillehjernen (4 prøver), som følger:

SNR(VOI)= (Mean(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Mean(GM)-Mean(WM))/(SD(WM))

STUDIEDESIGN 1 Oversikt En enarms prospektiv studie med 2 faser

Fase I - Optimalisering av hjerne-PET-avbildningsteknikk og datarekonstruksjonsmetoder.

Til dette formålet skal det rekrutteres inntil 10 pasienter. Pasienter som allerede er planlagt for en klinisk 18F-Florbetaben PET/CT eller PET/MRI i henhold til gjeldende kliniske indikasjon i Ontario (PET-skanninger og sporstoff er finansiert av PET-programmet, Cancer Care Ontario) vil bli screenet og kontaktet for rekruttering. De planlagte skanningene vil bli innhentet og lest klinisk i henhold til standarden for omsorg.

Etter å ha fullført den kliniske skanningen, vil samtykkende pasienter bli skannet på RPI-kameraet (innen tre timer). Ingen ekstra sporstoff vil bli injisert. Ingen ekstra strålingseksponering vil bli brukt. Injeksjonsdosen og tiden fra injeksjon til RPI vil bli registrert (for beregning av dosekorreksjon). Data vil bli lagret og rekonstruert fra et 3D-datasett i 3 plan (koronal, sagittal og aksial). RPI-dempingskorreksjon vil være atlasbasert.

RPI-bildeteknikk vil bli vurdert for pasientkomfort og samsvar, for å sikre at skannefelt resulterer i fullstendig dekning av området av interesse, for å bestemme minimal og optimal skannetid for å maksimere bildekvaliteten, og for å validere metodene for rekonstruksjon og dempningskorreksjon som brukes. Bildekvalitet på original PET og RPI-anskaffelsen vil bli vurdert kvantitativt: inkludert signal-til-støy-forhold (SNR), kontrast-til-støy-forhold (CNR) og variasjonskoeffisient (CV) og kvalitativt av uavhengig gjennomgang av 2 anmeldere med bildekvalitet skåret på en 4-punkts skala (4= utmerket; 3 = god/tilfredsstillende; 2= suboptimal; 1 = ikke-diagnostisk).

Til slutt vil bilder rekonstrueres fra listemodus for å simulere 10 %, 25 %, 50 %, 75 % og 100 % av den injiserte dosen og vurderes kvalitativt og diagnostisk. Når alle data er innhentet, vil de rekonstruerte datasettene presenteres for 2 lesere i tilfeldig rekkefølge. Den minimale dosen som en diagnostisk undersøkelse kan oppnås for, vil bli bestemt.

Når bildeopptaksteknikken er optimalisert og rekonstruksjon av data er validert, vil den andre fasen av studien starte.

Fase II - Validering av RPI mot PET (PET/CT eller PET/MR) for amyloid PET-avbildning

1. Diagnostisk ytelse For dette formålet vil 150 pasienter bli vurdert ved å bruke den ferdige avbildningsprotokollen utviklet i fase I.

   Hver skanning vil bli lest i henhold til standard protokoll. Kort fortalt vil hver av de 4 vurderte regionene, lateral tinninglapp, frontal cortex, posterior cingulate/precuneus og parietal cortex, bli vurdert og skåret i henhold til Regional Cortical Tracer Uptake (RCTU) skåringssystem, som følger: score 1 - negativ; score 2- moderat; score 3- signifikant sporstoffopptak. En skanning med RCTU-score på 1 i hver av de 4 hjerneregionene mottar en β-amyloid Plaque Load (BAPL)-score på 1, noe som indikerer ingen signifikant β-amyloid plakkbelastning. En skanning med RCTU-score på 2 i minst én hjerneregion og ingen poengsum på 3 i noen region vil få en BAPL-score på 2, noe som indikerer moderat β-amyloid plakkbelastning. Til slutt vil en skanning med RCTU-score på 3 i minst en av hjerneregionene få en BAPL-score på 3, noe som indikerer betydelig β-amyloid plakkbelastning. De samme kriteriene vil bli brukt for å vurdere hvert datasett - PET og RPI.

   For å minimere skjevhet vil skanningene bli lest i grupper på 5 pasienter, med PET- og RPI-datasettene blandet og tilfeldig presentert for anmelderen. Hver skanning vil bli tolket uavhengig av 2 anmeldere, med en endelig konsensuslesing om hver avbildningsmodalitet (PET og RPI), om nødvendig. Hvis det ikke oppnås konsensus, vil en tredje voldgiftsdommer innhentes fra en ytterligere uavhengig anmelder. Overensstemmelsen (intermodalitetsavtale) mellom PET og RPI på regionalt nivå og overordnet pasientnivå vil bli vurdert.

2. Gjennomførbarhet av dosereduksjon For å bestemme den kliniske gjennomførbarheten av å bruke RPI-undersøkelser med redusert dose, vil den minimale injiserte dosen, som bestemt av fase I, vurderes uavhengig kvantitativt og kvalitativt (RCTU = regional cortical tracer uptake; BAPL = hjerne β-amyloid plakk belastning der BAPL 1 = negativ, BAPL 2 & 3 = positiv) og sammenlignet med full dose eksamen.

2 Prøvestørrelse Fase I: 10 pasienter Fase II: 150 pasienter

Begrunnelse for ikke-underordnet prøvestørrelse for samsvarende prøver:

For alfa =0,05; effekt (1-beta) = 0,95; forutsatt teknisk suksess på 98,5 % for hver modalitet (PET og RPI) for en ikke-underordnet grense på 5 %, må det vurderes 128 pasienter med hver test. Hvis det tas hensyn til omtrent 15 % ufullstendige datasett (pasienter som ikke fullfører bildediagnostikk og/eller ikke-diagnostisk referansestandard), prøvestørrelse = 150 pasienter.

3 STUDIEINNMELDING OG UTTAKING 3.1 Inkluderingskriterier 3.1.1. Alder ≥18 år 3.1.2. Pasienter med kognitiv svikt som gjennomgår standard pleie av hjernen 18F-Florbetaben PET-avbildning.

3.1.3. Pasienter som kan ligge i ro for en ekstra skanning på ca. 30-45 minutter.

3.2 Eksklusjonskriterier 3.2.1. Manglende evne til å gi informert samtykke. 3.2.2. Kontraindikasjon for PET-undersøkelse i henhold til institusjonelle sikkerhetsretningslinjer, inkludert, men ikke begrenset til, graviditet eller manglende evne til å forbli stille for PET-undersøkelse.