신경염성 아밀로이드 플라크 부담 평가를 위한 Radialis PET 영상기 (Amyloid RPI)

배경 정보 및 과학적 근거

캐나다에서는 130만 명 이상의 사람들이 경도 인지 장애를 앓고 있으며, 캐나다에서는 25만 명 이상이 경도 치매를 앓고 있는 것으로 추산됩니다. 치매의 가장 흔한 형태는 알츠하이머병으로, 약 2/3의 사례에서 발생합니다(1, 2). 수명 연장, 인구 고령화, 75세 이상 치매 유병률 등으로 인해 향후 수십 년 동안 치매 인구의 비율은 증가할 것으로 예상됩니다. 2050년까지 치매 발병률은 세 배로 증가하여 수백만 명의 캐나다인, 그 가족, 의료 시스템 및 경제에 영향을 미칠 수 있습니다(3).

현재 합의된 지침에서는 인지 저하를 약간 지연시킬 수 있는 알츠하이머병으로 인한 치매의 증상 치료에 콜린에스테라제 억제제를 권장하고, 중등도에서 중증 사례의 증상 치료에는 메만틴을 권장합니다(4). 2023년 7월 6일, FDA는 최초의 알츠하이머병 치료제인 레카네맙에 대한 완전한 승인을 승인했습니다. 레카네맙은 아밀로이드-베타 가용성 원형섬유와 올리고머를 높은 친화력으로 표적으로 삼고 아밀로이드-베타 단량체와 불용성 원섬유에 대해서는 낮은 친화성을 갖는 인간 단일클론 항체이다. 아밀로이드 가설에 따르면 수용성 및 불용성 아밀로이드-β 펩타이드는 뇌의 뉴런과 시냅스를 손상시키는 연쇄 반응을 유발하여 인지 저하를 초래합니다(5). Clarity AD 무작위 제3상 시험에서 PET 또는 CSF 분석을 포함하여 알츠하이머병으로 인한 경도 인지 장애에 대한 임상 및 바이오마커 증거가 있는 50~90세 환자는 대체 원인을 제외한 아밀로이드 부담 및 MR 뇌를 보여주는 PET 또는 CSF 분석을 포함하여 레카네맙을 투여받은 환자의 경우 통계적으로 유의하게 더 높았습니다. 위약 대비 뇌 아밀로이드 부담 감소(차이, -59.1 센틸로이드; 95% CI, -62.6 ~ -55.6) 및 임상 치매 등급(CDR-SB) 및 기타 인지 척도에서 인지 저하 비율이 더 낮습니다. 부종이나 삼출을 동반한 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA-E)은 약물 투여 환자의 12.6%에서 보고되었습니다(6).

캐나다에서 알츠하이머병에 대한 질병 완화 약물에 대한 접근을 가능하게 하는 것은 주 및 준주 의료 시스템에 여러 가지 과제를 안겨줍니다. 치료 적격성을 결정하고 효능을 평가하기 위해 환자는 신경염성 아밀로이드 플라크 부담을 평가하기 위한 PET를 받아야 합니다. 캐나다를 포함한 많은 관할권에서는 PET/CT 스캐너 용량이 제한되어 있습니다. 종양학 분야의 경쟁적이고 확장된 적응증, 새로운 종양학 추적자(PSMA, SSTR-펩타이드 추적자)의 도입 및 PET 심근 관류 영상(82Rb PET)과 같은 고용량 비종양학 적응증으로 인해 아밀로이드 PET 영상을 수행할 역량이 거의 없습니다. (7). 또한 추적 프로그램 가용성은 현재 제한되어 있습니다. 스캐너와 추적기 가용성을 높이지 않으면 캐나다에서 질병 수정 약물의 임상 출시에 심각한 장벽이 될 수 있습니다.

양전자 방출 유방조영술과 같은 장기 기반 PET 기술은 수십 년 동안 평가되어 왔습니다. 최근 이동식 ​​갠트리에 장착된 두 개의 평면 검출기 헤드를 사용하는 장기 표적 Radialis PET Imager(RPI)는 임상적으로 유용한 활동 범위에서 낮은 수준까지 감도와 NECR(잡음 등가 계수율) 성능을 높이기 위해 하드웨어 개선을 사용하여 개발되었습니다. -표준 용량의 1/10에서의 용량 활성(8, 9). RPI 시스템은 NEMA(National Electrical Manufacturer Association) NU-4 표준에 설명된 포괄적인 표준화된 실험 세트를 활용하여 실험실 환경에서 광범위한 검증을 거쳤습니다. 이러한 실험은 RPI의 성능을 시장이나 임상 시험에서 사용할 수 있는 다른 장기 표적 PET 및 전신(WB) PET/CT 시스템의 성능과 객관적으로 비교하는 데 사용됩니다. NEMA 테스트에서는 2.3 ± 0.1mm의 평면 내 공간 분해능을 입증했는데, 이는 동급 최고의 장기 표적 PET 스캐너와 비교할 수 있습니다. 또한 RPI 시스템은 3.5%의 최고 감도와 2.4%의 평균 시스템 감도를 달성하여 사용 가능한 모든 PET 스캐너의 감도를 능가합니다. NECR의 측면에서 RPI의 5,400cps/MBq의 최고 NECR은 WB 또는 장기 대상 시스템보다 훨씬 큽니다. 작은 물체의 감지 가능성은 마이크로 핫스팟 팬텀 이미지를 사용하여 시연되었습니다. 여기서 마이크로 핫스팟 팬텀 소스는 직경 1.35mm 막대까지 시각화되어 매우 작은 물체와 병변의 감지 가능성을 시뮬레이션했습니다.

RPI의 가장 높은 카운트 속도 기능, 피크 슬라이스 감도, 피크 절대 슬라이스 감도 및 높은 공간 분해능의 조합은 다른 PET 기술에 비해 활동 감지의 전반적인 효율성이 우수함을 나타냅니다. RPI의 첫 번째 임상 평가는 디지털 전영역 유방조영술, 자기공명영상(MRI) 및 WB PET 영상과 비교하여 18F-FDG를 사용한 유방암 검출에 대한 것이었습니다. 임상 시험에서 발표된 결과는 WB-PET에 비해 작은 병변의 향상된 해상도와 검출 가능성을 확인했으며 위음성 X선 소견을 식별하고 위양성 MRI 소견을 특성화하는 능력을 입증했습니다(RPI의 경우 위양성 비율은 표준 FDG 용량(즉, 37MBq 또는 1mCi)과 비교하여 최대 10배 용량 감소에서도 MRI에서 관찰된 62%에 비해 16% (9). 전반적으로, 표준 치료 PET/CT에 대해 검증되면 신경염성 베타-아밀로이드 플라크 검출을 위해 더 낮은 주입 추적량을 사용하는 고감도 검출기를 갖춘 이동식 장기 기반 PET 카메라가 캐나다 및 캐나다에서 아밀로이드 뇌 PET 영상의 가용성을 높일 수 있습니다. 다른 관할권에 적용하고 관련 비용을 줄입니다. 이 연구의 목적은 PET 아밀로이드 추적자(18F-Florbetaben)를 사용하여 아밀로이드 플라크 부담을 검출하기 위해 Radialis PET Imager를 사용하는 타당성을 평가하는 것입니다.

가설 1단계: 아밀로이드 PET 추적자(18F-Florbetaben)를 사용한 뇌의 Radialis PET 이미징(RPI)이 가능합니다.

2단계: RPI는 현재 표준 치료인 18F-Florbetaben PET와 비슷한 진단 정확도를 제공할 수 있습니다.

목표 일차 목표 RPI를 사용한 아밀로이드 뇌 PET 영상의 타당성을 평가하기 위해 RPI로 얻은 정성적 18F-플로르베타벤 PET 영상이 표준 치료 PET 스캐너(PET/CT 또는 PET/MR)로 얻은 영상과 진단적으로 동일한지 확인하기 위해 .

2차 목적 아밀로이드 추적자의 저용량으로 진단 RPI 검사를 수행할 수 있는지 여부를 확인하는 것입니다.

RPI에 대한 최적의 선량 및 획득 시간을 결정합니다.

정량적 매개변수를 비교하려면:

상용 소프트웨어(Hermes - BRASS)를 통해 얻은 표준화된 흡수 가치 비율(SUVr):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(참조 영역) )

붕괴 보정된 투여 방사능 농도 A_con^VOI의 경우 주어진 VOI의 SUV는 다음과 같이 계산됩니다.

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm)

평균 SUVr 및 복셀별 표준 편차(SD)는 각 피험자의 각 평가 영역에 대해 계산됩니다. 이미지 간 추적자 흡수 일치를 평가하기 위해 변동 계수(CV=SD/평균)를 계산하고 획득 방법 간에 비교합니다(10).

신호 대 잡음비(SNR) 및 대비 대 잡음비(CNR)는 소뇌(2개 샘플), 뇌간, 대뇌(4개 샘플)의 3개 뇌 영역에서 8개의 표준화된 샘플(VOI)에 대해 계산됩니다. 다음과 같습니다:

SNR(VOI)= (평균(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (평균(GM)-평균(WM))/(SD(WM))

연구 설계 1 개요 2단계의 단일군 전향적 시험

1단계 - 뇌 PET 영상 기술 및 데이터 재구성 방법의 최적화.

이를 위해 최대 10명의 환자를 모집할 예정이다. 온타리오의 현재 임상 적응증에 따라 이미 임상 18F-플로르베타벤 PET/CT 또는 PET/MRI가 예정되어 있는 환자(PET 스캔 및 추적자는 PET 프로그램, Cancer Care Ontario에서 자금을 지원함)를 선별하고 모집을 위해 연락하게 됩니다. 예약된 스캔은 치료 표준에 따라 임상적으로 획득되고 판독됩니다.

임상 스캔이 완료된 후, 동의한 환자는 RPI 카메라로 스캔됩니다(3시간 이내). 추가 추적 프로그램은 주입되지 않습니다. 추가 방사선 노출은 적용되지 않습니다. 주사 용량 및 주사부터 RPI까지의 시간이 기록됩니다(용량 보정 계산을 위해). 데이터는 3개 평면(관상면, 시상면, 축면)의 3D 데이터세트에서 저장되고 재구성됩니다. RPI 감쇠 보정은 아틀라스 기반입니다.

RPI 영상 기술은 환자의 편안함과 순응도를 평가하고, 스캐닝 필드가 관심 영역을 완전히 포함하는지 확인하고, 영상 품질을 최대화하기 위한 최소 및 최적의 스캔 시간을 결정하고, 사용된 재구성 및 감쇠 보정 방법을 검증합니다. 원본 PET 및 RPI 획득의 영상 품질은 신호 대 잡음비(SNR), 대비 잡음비(CNR) 및 변동 계수(CV)를 포함하여 정량적으로 평가되며 2명의 검토자의 독립적인 검토를 통해 정성적으로 평가됩니다. 이미지 품질은 4점 척도(4= 우수, 3 = 양호/만족, 2= 차선, 1 = 진단 불가)로 평가됩니다.

마지막으로, 이미지는 목록 모드에서 재구성되어 주입된 용량의 10%, 25%, 50%, 75% 및 100%를 시뮬레이션하고 정성적 및 진단적으로 평가됩니다. 모든 데이터가 수집되면 재구성된 데이터 세트가 무작위 순서로 2명의 독자에게 제공됩니다. 진단 검사를 받을 수 있는 최소 용량이 결정됩니다.

이미지 획득 기술이 최적화되고 데이터 재구성이 검증되면 연구의 두 번째 단계가 시작됩니다.

2단계 - 아밀로이드 PET 영상화를 위한 PET(PET/CT 또는 PET/MR)에 대한 RPI 검증

1. 진단 성능 이 목적을 위해 1단계에서 개발된 최종 영상 프로토콜을 사용하여 150명의 환자를 평가합니다.

   각 스캔은 표준 프로토콜에 따라 판독됩니다. 간단히 말하면, 측면 측두엽, 전두엽 피질, 후대상회/설전부 및 두정 피질의 4가지 평가 영역 각각은 다음과 같이 RCTU(지역 피질 추적자 흡수) 채점 시스템에 따라 평가되고 점수가 매겨집니다. 점수 1 - 부정적인; 점수 2- 보통; 점수 3 - 상당한 추적자 흡수. 4개의 뇌 영역 각각에서 RCTU 점수 1로 스캔하면 BAPL(β-아밀로이드 플라크 로드) 점수 1이 나오며 이는 상당한 베타-아밀로이드 플라크 로드가 없음을 나타냅니다. 적어도 하나의 뇌 영역에서 RCTU 점수가 2이고 어떤 영역에서도 점수가 3이 아닌 스캔은 BAPL 점수 2를 받게 되며 이는 중간 정도의 베타-아밀로이드 플라크 로드를 나타냅니다. 마지막으로, 뇌 영역 중 적어도 하나에서 RCTU 점수 3점으로 스캔하면 BAPL 점수 3점을 받게 되는데, 이는 상당한 베타-아밀로이드 플라크 로드를 나타냅니다. PET와 RPI 등 각 데이터 세트를 평가하는 데 동일한 기준이 사용됩니다.

   편향을 최소화하기 위해 PET 및 RPI 데이터 세트를 섞은 다음 무작위로 검토자에게 제시하여 스캔을 환자 5명씩 일괄 판독합니다. 각 스캔은 2명의 검토자가 독립적으로 해석하며 필요한 경우 각 영상 기법(PET 및 RPI)에 대한 최종 합의를 읽습니다. 합의가 이루어지지 않으면 추가 독립 검토자로부터 세 번째 중재자 읽기를 얻습니다. 지역 수준과 전체 환자 수준에서 PET와 RPI 간의 일치성(양식 간 합의)이 평가됩니다.

2. 용량 감소의 타당성 감소된 용량 RPI 검사 사용의 임상적 타당성을 결정하기 위해 1상에서 결정된 최소 주입 용량을 독립적으로 정량적 및 정성적으로 평가합니다(RCTU = 국소 피질 추적자 흡수; BAPL = 뇌 베타-아밀로이드 플라크 BAPL 1 = 음성, BAPL 2 및 3 = 양성)을 로드하고 전체 용량 검사와 비교합니다.

2 표본 크기 1단계: 환자 10명 2단계: 환자 150명

일치하는 표본에 대한 비열등성 표본 크기 정당화:

알파 =0.05; 전력(1베타) = 0.95; 비열등성 한계 5%에 대해 각 양식(PET 및 RPI)에 대해 기술적 성공률이 98.5%라고 가정하면 각 테스트마다 128명의 환자를 평가해야 합니다. 약 15%의 불완전한 데이터 세트(영상 촬영 및/또는 비진단 참조 표준을 완료하지 않은 환자)를 고려하면 표본 크기 = 환자 150명입니다.

3 연구 등록 및 철회 3.1 포함 기준 3.1.1. 연령 ≥18세 3.1.2. 표준 치료 뇌 18F-플로르베타벤 PET 영상을 받고 있는 인지 장애 환자.

3.1.3. 약 30~45분 동안 추가 스캔을 위해 가만히 있을 수 있는 환자.

3.2 제외 기준 3.2.1. 사전 동의를 제공할 수 없습니다. 3.2.2. 임신 또는 PET 검사를 위해 가만히 있을 수 없는 것을 포함하되 이에 국한되지 않는 기관 안전 지침에 따른 PET 검사에 대한 금기 사항입니다.