Radialis PET Imager para avaliação da carga de placa amilóide neurítica (Amyloid RPI)

Informações básicas e justificativa científica

Estima-se que mais de 1,3 milhão de pessoas no Canadá vivam com comprometimento cognitivo leve e mais de um quarto de milhão de pessoas no Canadá vivam com demência leve. A forma mais comum de demência é a doença de Alzheimer, implicada em aproximadamente dois terços dos casos (1, 2). Prevê-se que a proporção da população que vive com demência aumente nas próximas décadas, devido ao aumento da esperança de vida, ao envelhecimento da população e à prevalência de demência nas pessoas com mais de 75 anos. Até 2050, a incidência da demência poderá triplicar, afectando milhões de canadianos, as suas famílias, o sistema de saúde e a economia (3).

As atuais diretrizes de consenso recomendam inibidores da colinesterase para o tratamento sintomático da demência causada pela doença de Alzheimer, que pode atrasar ligeiramente o declínio cognitivo, e memantina para o tratamento sintomático de casos moderados a graves (4). Em 6 de julho de 2023, o FDA concedeu aprovação total para o lecanemabe, o primeiro medicamento modificador da doença de Alzheimer. Lecanemab é um anticorpo monoclonal humano que tem como alvo protofibrilas e oligômeros solúveis em β-amilóide com alta afinidade e tem baixa afinidade contra monômeros β-amilóide e fibrilas insolúveis. De acordo com a hipótese amilóide, os peptídeos β-amilóide solúveis e insolúveis desencadeiam uma cascata que prejudica os neurônios e as sinapses no cérebro, levando ao declínio cognitivo (5). No estudo randomizado de fase III Clarity AD, pacientes com idades entre 50 e 90 anos com evidência clínica e de biomarcadores de comprometimento cognitivo leve causado pela doença de Alzheimer, incluindo análise PET ou LCR demonstrando carga amilóide e RM cerebral excluindo causas alternativas, aqueles que receberam lecanemabe tiveram estatisticamente significativamente maior reduções na carga amilóide cerebral do que com placebo (diferença, -59,1 centilóides; IC 95%, -62,6 a -55,6) e taxas mais baixas de declínio cognitivo na Classificação Clínica de Demência - Soma de Caixas (CDR-SB) e outras medidas de cognição. Anormalidades de imagem relacionadas à amiloide com edema ou derrame (ARIA-E) foram relatadas em 12,6% daqueles que receberam o medicamento (6).

Permitir o acesso a medicamentos modificadores da doença de Alzheimer no Canadá coloca múltiplos desafios aos sistemas de saúde provinciais e territoriais. Para determinar a elegibilidade para terapia e avaliar a eficácia, os pacientes precisariam ser submetidos a PET para avaliar a carga da placa amilóide neurítica. Em muitas jurisdições, inclusive no Canadá, a capacidade do scanner PET/CT é limitada. Com indicações competitivas e em expansão em oncologia, a introdução de novos traçadores oncológicos (PSMA, traçadores de peptídeos SSTR) e indicações não oncológicas de alto volume, como imagens de perfusão miocárdica PET (82Rb PET), há pouca capacidade para realizar imagens PET amilóide (7). Além disso, a disponibilidade do rastreador é atualmente limitada. Sem um aumento na disponibilidade de scanners e rastreadores, estes podem resultar numa barreira significativa à implementação clínica de medicamentos modificadores da doença no Canadá.

A tecnologia PET baseada em órgãos, como a mamografia por emissão de pósitrons, tem sido avaliada há algumas décadas. Recentemente, um Radialis PET Imager (RPI) direcionado a órgãos, usando duas cabeças detectoras planares montadas em um pórtico móvel, foi desenvolvido usando melhorias de hardware para aumentar a sensibilidade e o desempenho da taxa de contagem equivalente de ruído (NECR) em uma faixa de atividade clinicamente útil, até baixo. -atividades de dose a 1/10 de uma dose padrão (8, 9). O sistema RPI passou por extensa validação em laboratório, utilizando um conjunto abrangente de experimentos padronizados descritos nos padrões NU-4 da National Electrical Manufacturers Association (NEMA). Esses experimentos servem para comparar objetivamente o desempenho do RPI com o de outros sistemas PET/CT direcionados a órgãos e PET/CT de corpo inteiro (WB) disponíveis no mercado ou em ensaios clínicos. Os testes NEMA demonstraram uma resolução espacial no plano de 2,3 ± 0,1 mm, que é comparável aos melhores scanners PET direcionados a órgãos da categoria. Além disso, o sistema RPI atinge um pico de sensibilidade de 3,5% e uma sensibilidade média do sistema de 2,4%, superando a sensibilidade de todos os scanners PET disponíveis. Em termos de NECR, o pico de NECR de 5.400 cps/MBq do RPI é muito maior do que qualquer sistema WB ou direcionado a órgãos. A detectabilidade de objetos pequenos foi demonstrada usando imagens fantasmas de micro hotspot, onde fontes fantasmas de micro hotspot foram visualizadas até hastes de 1,35 mm de diâmetro, simulando a detectabilidade de objetos e lesões muito pequenos.

A combinação da maior capacidade de taxa de contagem, sensibilidade de pico de fatia, sensibilidade de pico absoluto de fatia e alta resolução espacial do RPI sugere eficiência geral superior na detecção de atividade em comparação com qualquer outra tecnologia PET. A primeira avaliação clínica do RPI foi para a detecção de câncer de mama com 18F-FDG em comparação com mamografia digital de campo total, ressonância magnética (MRI) e imagens WB PET. Os resultados publicados de ensaios clínicos confirmaram uma melhor resolução e detectabilidade de pequenas lesões em comparação com WB-PET e demonstraram a capacidade de identificar resultados falso-negativos de raios X e caracterizar resultados falso-positivos de ressonância magnética (para RPI, a taxa de falso-positivo foi apenas 16% versus 62% observados para ressonância magnética), mesmo com uma redução de dose de até 10 vezes em comparação com doses padrão de FDG (ou seja, 37 MBq ou 1 mCi) (9). No geral, se validada em relação ao PET/CT padrão, uma câmera PET móvel baseada em órgãos com detectores de alta sensibilidade usando dose menor de traçador injetado para a detecção de placas beta-amilóides neuríticas poderia aumentar a disponibilidade de imagens PET de cérebro amilóide no Canadá e outras jurisdições e diminuir os custos associados. O objetivo deste estudo é avaliar a viabilidade do uso do Radialis PET Imager para a detecção de carga de placa amilóide usando traçador amilóide PET (18F-Florbetaben).

Hipótese Fase I: Radialis PET Imaging (RPI) do cérebro usando traçador PET amilóide (18F-Florbetaben) é viável.

Fase II: O RPI pode fornecer precisão diagnóstica comparável ao atual padrão de tratamento 18F-Florbetaben PET.

Objetivos Objetivo primário Avaliar a viabilidade de imagens PET de cérebro amilóide usando RPI Para determinar se as imagens qualitativas de PET com 18F-Florbetaben obtidas com RPI são diagnosticamente equivalentes àquelas obtidas com um scanner PET padrão (PET/CT ou PET/MR) .

Objetivos secundários Para determinar se doses mais baixas de traçador amilóide podem resultar em exames diagnósticos de RPI.

Para determinar a dose ideal e o tempo de aquisição para RPI.

Para comparar parâmetros quantitativos:

Razão de Valor de Absorção Padronizado (SUVr) obtida por software disponível comercialmente (Hermes - BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(região de referência) )

Onde, para uma concentração de atividade administrada corrigida por decaimento A_con^VOI, o SUV em um determinado VOI será calculado da seguinte forma:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

A média do SUVr e o desvio padrão do voxel (SD) serão calculados para cada região avaliada em cada sujeito. Para avaliar a concordância de captação do traçador entre as imagens, o coeficiente de variação (CV=SD/média) será calculado e comparado entre os métodos de aquisição (10).

A relação sinal-ruído (SNR) e a relação contraste-ruído (CNR) serão calculadas para 8 amostras padronizadas (VOIs) em 3 regiões do cérebro: cerebelo (2 amostras), tronco cerebral, cérebro (4 amostras), como segue:

SNR(VOI)= (Média(VOI))/(DP(VOI))

CNR= (Média(GM)-Média(WM))/(DP(WM))

DESENHO DE ESTUDO 1 Visão geral Um estudo prospectivo de braço único com 2 fases

Fase I - Otimização da técnica de imagem PET cerebral e métodos de reconstrução de dados.

Para tanto, serão recrutados até 10 pacientes. Pacientes que já estão agendados para um PET / CT clínico com 18F-Florbetaben ou PET / MRI de acordo com a indicação clínica atual em Ontário (PET scans e rastreador são financiados pelo programa PET, Cancer Care Ontario) serão selecionados e contatados para recrutamento. Os exames agendados serão obtidos e lidos clinicamente de acordo com o padrão de atendimento.

Após a conclusão da varredura clínica, os pacientes consentidos serão escaneados na câmera RPI (dentro de três horas). Nenhum traçador adicional será injetado. Nenhuma exposição adicional à radiação será aplicada. A dose da injeção e o tempo desde a injeção até o RPI serão registrados (para cálculo da correção da dose). Os dados serão armazenados e reconstruídos a partir de um conjunto de dados 3D em 3 planos (coronal, sagital e axial). A correção de atenuação RPI será baseada em atlas.

A técnica de imagem RPI será avaliada quanto ao conforto e conformidade do paciente, para garantir que os campos de digitalização resultem em cobertura completa da região de interesse, para determinar o tempo de varredura mínimo e ideal para maximizar a qualidade da imagem e para validar os métodos de reconstrução e correção de atenuação usados. A qualidade da imagem no PET original e na aquisição do RPI será avaliada quantitativamente: incluindo relação sinal-ruído (SNR), relação contraste-ruído (CNR) e coeficiente de variação (CV) e qualitativamente por revisão independente de 2 revisores com qualidade de imagem pontuada em uma escala de 4 pontos (4 = excelente; 3 = bom/satisfatório; 2 = abaixo do ideal; 1 = não diagnóstico).

Por fim, as imagens serão reconstruídas a partir do modo lista para simular 10%, 25%, 50%, 75% e 100% da dose injetada e avaliadas qualitativamente e diagnosticamente. Quando todos os dados forem obtidos, os conjuntos de dados reconstruídos serão apresentados a 2 leitores em ordem aleatória. Será determinada a dose mínima para a qual um exame diagnóstico pode ser obtido.

Uma vez otimizada a técnica de aquisição de imagens e validada a reconstrução dos dados, terá início a segunda fase do estudo.

Fase II - Validação de RPI contra PET (PET/CT ou PET/MR) para imagens PET amilóide

1. Desempenho diagnóstico Para tanto, 150 pacientes serão avaliados por meio do protocolo de imagem finalizado desenvolvido na Fase I.

   Cada varredura será lida de acordo com o protocolo padrão. Resumidamente, cada uma das 4 regiões avaliadas, o lobo temporal lateral, córtex frontal, córtex cingulado/precuneus posterior e córtex parietal, serão avaliados e pontuados de acordo com o sistema de pontuação Regional Cortical Tracer Uptake (RCTU), como segue: pontuação 1 - negativo; escore 2- moderado; pontuação 3- captação significativa do traçador. Uma varredura com pontuação RCTU de 1 em cada uma das 4 regiões do cérebro recebe uma pontuação de 1 na carga de placa β-amilóide (BAPL), indicando nenhuma carga significativa de placa β-amilóide. Uma varredura com pontuação RCTU de 2 em pelo menos uma região do cérebro e nenhuma pontuação de 3 em qualquer região receberá uma pontuação BAPL de 2, indicando carga moderada de placa β-amilóide. Finalmente, uma varredura com pontuação RCTU de 3 em pelo menos uma das regiões do cérebro receberá uma pontuação BAPL de 3, indicando carga significativa de placa β-amilóide. Os mesmos critérios serão utilizados para avaliar cada conjunto de dados – PET e RPI.

   Para minimizar o viés, os exames serão lidos em lotes de 5 pacientes, com os conjuntos de dados PET e RPI embaralhados e apresentados aleatoriamente ao revisor. Cada varredura será interpretada de forma independente por 2 revisores, com leitura de consenso final sobre cada modalidade de imagem (PET e RPI), se necessário. Se nenhum consenso for alcançado, uma terceira leitura do árbitro será obtida por outro revisor independente. A concordância (acordo intermodal) entre PET e RPI em nível regional e em nível geral do paciente será avaliada.

2. Viabilidade de redução de dose Para determinar a viabilidade clínica do uso de exames RPI de dose reduzida, a dose mínima injetada, conforme determinado pela fase I, será avaliada de forma independente quantitativa e qualitativamente (RCTU = captação de traçador cortical regional; BAPL = placa β-amilóide cerebral carga onde BAPL 1 = negativo, BAPL 2 e 3 = positivo) e comparado ao exame de dose completa.

2 Tamanho da amostra Fase I: 10 pacientes Fase II: 150 pacientes

Justificativa do tamanho da amostra de não inferioridade para amostras correspondentes:

Para alfa =0,05; poder (1-beta) = 0,95; assumindo o sucesso técnico de 98,5% para cada modalidade (PET e RPI) para um limite de não inferioridade de 5%, seriam necessários 128 pacientes avaliados em cada teste. Permitindo aproximadamente 15% de conjuntos de dados incompletos (pacientes que não completaram o padrão de referência de imagem e/ou não diagnóstico), tamanho da amostra = 150 pacientes.

3 INSCRIÇÃO E DESISTÊNCIA DO ESTUDO 3.1 Critérios de Inclusão 3.1.1. Idade ≥18 anos 3.1.2. Pacientes com comprometimento cognitivo submetidos à imagem PET padrão de tratamento cerebral com 18F-Florbetaben.

3.1.3. Pacientes que podem permanecer imóveis por um exame adicional de aproximadamente 30 a 45 minutos.

3.2 Critérios de Exclusão 3.2.1. Incapacidade de fornecer consentimento informado. 3.2.2. Contra-indicação para exame PET de acordo com as diretrizes de segurança institucionais, incluindo, mas não limitado a, gravidez ou incapacidade de permanecer imóvel para exame PET.