Radialis PET Imager til vurdering af neuritisk amyloid plakbyrde (Amyloid RPI)

Baggrundsinformation og videnskabelig begrundelse

Det anslås, at mere end 1,3 millioner mennesker i Canada lever med mild kognitiv svækkelse, og mere end en kvart million mennesker i Canada lever med mild demens. Den mest almindelige form for demens er Alzheimers sygdom, der er involveret i cirka to tredjedele af tilfældene (1, 2). Andelen af ​​befolkningen, der lever med demens, forventes at stige i de kommende årtier på grund af stigningen i levetid, befolkningens aldring og forekomsten af ​​demens blandt personer over 75 år. I 2050 kan forekomsten af ​​demens tredobles, hvilket påvirker millioner af canadiere, deres familier, sundhedssystemet og økonomien (3).

Gældende konsensusretningslinjer anbefaler kolinesterasehæmmere til symptomatisk behandling af demens forårsaget af Alzheimers sygdom, som kan forsinke kognitivt fald en smule, og memantin til symptomatisk behandling af moderate til svære tilfælde (4). Den 6. juli 2023 gav FDA fuld godkendelse af lecanemab, det første sygdomsmodificerende lægemiddel til Alzheimers sygdom. Lecanemab er et humant monoklonalt antistof, der retter sig mod amyloid-β-opløselige protofibriller og oligomerer med høj affinitet og har lav affinitet mod amyloid-β-monomerer og uopløselige fibriller. Ifølge amyloidhypotesen udløser opløselige og uopløselige amyloid-β-peptider en kaskade, der forringer neuroner og synapser i hjernen, hvilket fører til kognitiv tilbagegang (5). I det randomiserede fase III studie af Clarity AD havde patienter i alderen 50-90 med kliniske og biomarkører tegn på mild kognitiv svækkelse forårsaget af Alzheimers sygdom, inklusive PET- eller CSF-analyse, der demonstrerede amyloidbelastning og MR-hjerne, ekskl. alternative årsager, havde de, der fik lecanemab, statistisk signifikant større reduktioner i hjernens amyloidbelastning end med placebo (forskel, -59,1 centiloider; 95% CI, -62,6 til -55,6) og lavere forekomster af kognitivt fald på Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB) og andre kognitionsmål. Amyloid-relaterede billeddiagnostiske abnormiteter med ødem eller effusioner (ARIA-E) blev rapporteret hos 12,6 % af dem, der fik lægemidlet (6).

Mulighed for adgang til sygdomsmodificerende medicin mod Alzheimers sygdom i Canada udgør adskillige udfordringer for provinsielle og territoriale sundhedssystemer. For at bestemme berettigelse til terapi og for at vurdere effektiviteten, vil patienterne skulle gennemgå PET for at vurdere neuritisk amyloid plaquebyrde. På tværs af mange jurisdiktioner, herunder i Canada, er der begrænset PET/CT-scannerkapacitet. Med konkurrerende og ekspanderende indikationer inden for onkologi, introduktionen af ​​nye onkologiske sporstoffer (PSMA, SSTR-peptidsporere) og højvolumen ikke-onkologiske indikationer såsom PET myokardieperfusionsbilleddannelse (82Rb PET), er der ringe kapacitet til at udføre amyloid PET-billeddannelse (7). Desuden er tilgængeligheden af ​​sporstoffer i øjeblikket begrænset. Uden en stigning i tilgængeligheden af ​​scannere og sporstoffer kan disse resultere i en betydelig barriere for den kliniske udrulning af sygdomsmodificerende lægemidler i Canada.

Organ-baseret PET-teknologi, såsom positron-emission mammografi, er blevet evalueret i et par årtier. For nylig blev en organmålrettet Radialis PET Imager (RPI), der bruger to plane detektorhoveder monteret på et bevægeligt portal, udviklet ved hjælp af hardwareforbedringer for at øge følsomheden og ydeevnen for støjækvivalent tællehastighed (NECR) over et klinisk nyttigt aktivitetsområde, ned til lavt. -dosisaktiviteter ved 1/10 af en standarddosis (8, 9). RPI-systemet har gennemgået omfattende validering i laboratoriemiljøer ved at bruge et omfattende sæt standardiserede eksperimenter, der er beskrevet i National Electrical Manufacturers Association (NEMA) NU-4-standarder. Disse eksperimenter tjener til objektivt at sammenligne RPI's ydeevne med andre organmålrettede PET- og helkrops-PET/CT-systemer, der er tilgængelige på markedet eller i kliniske forsøg. NEMA-tests har vist en rumlig opløsning i planet på 2,3 ± 0,1 mm, hvilket kan sammenlignes med de bedste organmålrettede PET-scannere i klassen. Derudover opnår RPI-systemet en maksimal følsomhed på 3,5 % og en gennemsnitlig systemfølsomhed på 2,4 %, hvilket overgår følsomheden for alle tilgængelige PET-scannere. Med hensyn til NECR er peak NECR på 5.400 cps/MBq af RPI meget større end for nogen WB eller organmålrettede systemer. Detekterbarheden af ​​små objekter blev demonstreret ved hjælp af Micro hotspot fantombilleder, hvor mikro hotspot fantomkilder blev visualiseret ned til 1,35 mm diameter stænger, hvilket simulerede detekterbarheden af ​​meget små objekter og læsioner.

Kombinationen af ​​den højeste tællehastighedskapacitet, peak skivefølsomhed, peak absolut skivefølsomhed og høj rumlig opløsning af RPI antyder overlegen overordnet effektivitet i aktivitetsdetektion sammenlignet med enhver anden PET-teknologi. Den første kliniske evaluering af RPI var til påvisning af brystkræft med 18F-FDG sammenlignet med digital fuldfeltsmammografi, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og WB PET-billeder. Publicerede resultater fra kliniske forsøg bekræftede en forbedret opløsning og detekterbarhed af små læsioner sammenlignet med WB-PET og demonstrerede evnen til at identificere falsk-negative røntgenfund og karakterisere falsk-positive MR-fund (for RPI var den falsk-positive rate kun 16 % i forhold til de 62 % observeret for MR), selv ved en dosisreduktion på op til 10 gange sammenlignet med standard FDG-doser (dvs. ved 37 MBq eller 1 mCi) (9). Samlet set kan et mobilt, organbaseret PET-kamera med højsensitivitetsdetektorer, der anvender en lavere injiceret sporstofdosis til påvisning af neuritiske beta-amyloidplakker, øge tilgængeligheden af ​​amyloid-hjerne-PET-billeddannelse i Canada, hvis det valideres mod standard PET/CT. andre jurisdiktioner og reducere relaterede omkostninger. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere gennemførligheden af ​​at bruge Radialis PET Imager til påvisning af amyloid plaque byrde ved hjælp af PET amyloid tracer (18F-Florbetaben).

Hypotese Fase I: Radialis PET-billeddannelse (RPI) af hjernen ved hjælp af amyloid PET-sporstof (18F-Florbetaben) er mulig.

Fase II: RPI kan give sammenlignelig diagnostisk nøjagtighed med den nuværende standard for pleje 18F-Florbetaben PET.

Mål Primært mål At vurdere gennemførligheden af ​​amyloid hjerne-PET-billeddannelse ved hjælp af RPI At bestemme, om kvalitative 18F-Florbetaben PET-billeder opnået med RPI er diagnostisk ækvivalente med dem, der er opnået med en standard-of-care PET-scanner (PET/CT eller PET/MR) .

Sekundære mål At bestemme, om lavere doser af amyloidsporstof kan resultere i diagnostiske RPI-undersøgelser.

For at bestemme optimal dosis og optagelsestid for RPI.

For at sammenligne kvantitative parametre:

Standardiseret optagelsesværdiforhold (SUVr) opnået af kommercielt tilgængelig software (Hermes - MESSING):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(referenceområde) )

Hvor for en henfaldskorrigeret administreret aktivitetskoncentration A_con^VOI vil SUV'en i en given VOI blive beregnet som følger:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Gennemsnitlig SUVr og den voxel-vise standardafvigelse (SD) vil blive beregnet for hver vurderet region i hvert emne. For at vurdere sporstofoptagelsesoverensstemmelse mellem billeder, vil variationskoefficienten (CV=SD/middelværdi) blive beregnet og sammenlignet mellem optagelsesmetoder (10).

Signal-til-støj-forhold (SNR) og kontrast-til-støj-forhold (CNR) vil blive beregnet for 8 standardiserede prøver (VOI'er) i 3 hjerneområder: cerebellum (2 prøver), hjernestamme, cerebrum (4 prøver), som følger:

SNR(VOI)= (Middel(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Middel(GM)-Middel(WM))/(SD(WM))

STUDIEDESIGN 1 Oversigt Et enkeltarms prospektivt forsøg med 2 faser

Fase I - Optimering af hjerne-PET-billeddannelsesteknik og datarekonstruktionsmetoder.

Til dette formål vil der blive rekrutteret op til 10 patienter. Patienter, der allerede er planlagt til en klinisk 18F-Florbetaben PET/CT eller PET/MRI i henhold til den aktuelle kliniske indikation i Ontario (PET-scanninger og sporstof er finansieret af PET-programmet, Cancer Care Ontario) vil blive screenet og kontaktet med henblik på rekruttering. De planlagte scanninger vil blive indhentet og aflæst klinisk i henhold til plejestandarden.

Efter at have gennemført den kliniske scanning vil samtykkende patienter blive scannet på RPI-kameraet (inden for tre timer). Der vil ikke blive injiceret yderligere sporstof. Der vil ikke blive påført yderligere stråling. Injektionsdosis og tid fra injektion til RPI vil blive registreret (til beregning af dosiskorrektion). Data vil blive lagret og rekonstrueret fra et 3D-datasæt i 3 planer (koronale, sagittale og aksiale). RPI-dæmpningskorrektion vil være atlas-baseret.

RPI-billeddannelsesteknik vil blive vurderet for patientkomfort og compliance, for at sikre, at scanningsfelter resulterer i fuldstændig dækning af området af interesse, for at bestemme minimal og optimal scanningstid for at maksimere billedkvaliteten og for at validere de anvendte rekonstruktions- og dæmpningskorrektionsmetoder. Billedkvaliteten på original PET og RPI-optagelsen vil blive vurderet kvantitativt: inklusive signal-til-støj-forhold (SNR), kontrast-til-støj-forhold (CNR) og variationskoefficient (CV) og kvalitativt af uafhængig gennemgang af 2 anmeldere med billedkvalitet scoret på en 4-punkts skala (4= fremragende; 3 = god/tilfredsstillende; 2= suboptimal; 1 = ikke-diagnostisk).

Endelig vil billeder blive rekonstrueret fra listetilstand for at simulere 10 %, 25 %, 50 %, 75 % og 100 % af den injicerede dosis og vurderet kvalitativt og diagnostisk. Når alle data er indhentet, vil de rekonstruerede datasæt blive præsenteret for 2 læsere i tilfældig rækkefølge. Den minimale dosis, som en diagnostisk undersøgelse kan opnås for, vil blive bestemt.

Når billedoptagelsesteknikken er optimeret og rekonstruktion af data er valideret, vil anden fase af undersøgelsen påbegyndes.

Fase II - Validering af RPI mod PET (PET/CT eller PET/MR) til amyloid PET-billeddannelse

1. Diagnostisk ydeevne Til dette formål vil 150 patienter blive vurderet ved hjælp af den færdige billeddannelsesprotokol udviklet i fase I.

   Hver scanning vil blive læst i henhold til standardprotokol. Kort sagt vil hver af de 4 vurderede regioner, den laterale tindingelap, frontal cortex, posterior cingulate/precuneus og parietal cortex, blive vurderet og scoret i henhold til det regionale cortical tracer Uptake (RCTU) scoringssystem, som følger: score 1 - negativ; score 2- moderat; score 3- signifikant sporstofoptagelse. En scanning med RCTU-score på 1 i hver af de 4 hjerneregioner modtager en β-amyloid Plaque Load (BAPL) score på 1, hvilket indikerer ingen signifikant β-amyloid plakbelastning. En scanning med RCTU-score på 2 i mindst én hjerneregion og ingen score på 3 i nogen region vil modtage en BAPL-score på 2, hvilket indikerer moderat β-amyloid plakbelastning. Endelig vil en scanning med RCTU-score på 3 i mindst én af hjerneregionerne modtage en BAPL-score på 3, hvilket indikerer signifikant β-amyloid plakbelastning. De samme kriterier vil blive brugt til at vurdere hvert datasæt - PET og RPI.

   For at minimere bias vil scanningerne blive læst i batches af 5 patienter, med PET- og RPI-datasættene blandet og tilfældigt præsenteret for anmelderen. Hver scanning vil blive fortolket uafhængigt af 2 korrekturlæsere, med en endelig konsensus læst om hver billeddannelsesmodalitet (PET og RPI), hvis det er nødvendigt. Hvis der ikke opnås konsensus, vil en tredje voldgiftsdommer blive læst af en yderligere uafhængig anmelder. Overensstemmelsen (intermodalitetsaftale) mellem PET og RPI på regionalt niveau og overordnet patientniveau vil blive vurderet.

2. Gennemførlighed af dosisreduktion For at bestemme den kliniske gennemførlighed af at bruge reduceret dosis RPI undersøgelser, vil den minimale injicerede dosis, som bestemt af fase I, blive vurderet uafhængigt kvantitativt og kvalitativt (RCTU = regional cortical tracer uptake; BAPL = hjerne β-amyloid plak belastning hvor BAPL 1 = negativ, BAPL 2 & 3 = positiv) og sammenlignet med den fulde dosis eksamen.

2 Prøvestørrelse Fase I: 10 patienter Fase II: 150 patienter

Begrundelse for ikke-underordnet stikprøvestørrelse for matchede prøver:

For alfa = 0,05; effekt (1-beta) = 0,95; forudsat den tekniske succes på 98,5 % for hver modalitet (PET og RPI) for en noninferioritetsgrænse på 5 %, skal der vurderes 128 patienter med hver test. Hvis der tages højde for ca. 15 % ufuldstændige datasæt (patienter, der ikke fuldfører billeddiagnostik og/eller ikke-diagnostisk referencestandard), prøvestørrelse = 150 patienter.

3 TILMELDING OG TILBAGETRÆKNING AF STUDIE 3.1 Inklusionskriterier 3.1.1. Alder ≥18 år 3.1.2. Patienter med kognitiv svækkelse, der gennemgår standardbehandlingen af ​​hjernen 18F-Florbetaben PET-billeddannelse.

3.1.3. Patienter, der kan ligge stille i en ekstra scanning på cirka 30-45 minutter.

3.2 Eksklusionskriterier 3.2.1. Manglende evne til at give informeret samtykke. 3.2.2. Kontraindikation for PET-undersøgelse i henhold til institutionelle sikkerhedsretningslinjer, herunder, men ikke begrænset til, graviditet eller manglende evne til at forblive stille til PET-undersøgelse.