Radialis PET Imager för bedömning av neuritisk amyloidplackbelastning (Amyloid RPI)

Bakgrundsinformation och vetenskaplig grund

Det uppskattas att mer än 1,3 miljoner människor i Kanada lever med mild kognitiv funktionsnedsättning, och mer än en kvarts miljon människor i Kanada lever med mild demens. Den vanligaste formen av demens är Alzheimers sjukdom, inblandad i cirka två tredjedelar av fallen (1, 2). Andelen av befolkningen som lever med demens förväntas öka under de kommande decennierna, på grund av ökad livslängd, åldrande av befolkningen och förekomsten av demens hos personer över 75 år. År 2050 kan förekomsten av demens tredubblas, vilket påverkar miljontals kanadensare, deras familjer, hälso- och sjukvården och ekonomin (3).

Nuvarande konsensusriktlinjer rekommenderar kolinesterashämmare för symtomatisk behandling av demens orsakad av Alzheimers sjukdom, vilket kan fördröja kognitiv försämring något, och memantin för symtomatisk behandling av måttliga till svåra fall (4). Den 6 juli 2023 beviljade FDA fullt godkännande för lecanemab, det första sjukdomsmodifierande läkemedlet mot Alzheimers sjukdom. Lecanemab är en human monoklonal antikropp som riktar sig mot amyloid-β-lösliga protofibriller och oligomerer med hög affinitet och har låg affinitet mot amyloid-β-monomerer och olösliga fibriller. Enligt amyloidhypotesen utlöser lösliga och olösliga amyloid-β-peptider en kaskad som försämrar neuroner och synapser i hjärnan, vilket leder till kognitiv försämring (5). I den randomiserade fas III-studien Clarity AD, patienter i åldern 50-90 med kliniska och biomarkörsbevis på mild kognitiv försämring orsakad av Alzheimers sjukdom, inklusive PET- eller CSF-analys som visar amyloidbelastning och MR-hjärna exklusive alternativa orsaker, hade de som fick lecanemab statistiskt signifikant större minskningar i hjärnans amyloidbelastning än med placebo (skillnad, -59,1 centiloider; 95% CI, -62,6 till -55,6) och lägre nivåer av kognitiv nedgång på Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB) och andra mått på kognition. Amyloidrelaterade avbildningsavvikelser med ödem eller utgjutningar (ARIA-E) rapporterades hos 12,6 % av de som fick läkemedlet (6).

Att möjliggöra tillgång till sjukdomsmodifierande mediciner för Alzheimers sjukdom i Kanada innebär flera utmaningar för provinsiella och territoriella sjukvårdssystem. För att bestämma lämplighet för terapi, och för att bedöma effektivitet, skulle patienter behöva genomgå PET för att bedöma neuritisk amyloidplackbörda. I många jurisdiktioner, inklusive i Kanada, finns det begränsad PET/CT-skannerkapacitet. Med konkurrenskraftiga och växande indikationer inom onkologi, introduktionen av nya onkologiska spårämnen (PSMA, SSTR-peptidspårare) och icke-onkologiska indikationer i stora volymer såsom PET-myokardperfusionsavbildning (82Rb PET), finns det liten kapacitet att utföra amyloid PET-avbildning (7). Dessutom är tillgången på spårämnen för närvarande begränsad. Utan en ökning av tillgängligheten av skanner och spårämnen kan dessa resultera i en betydande barriär för den kliniska lanseringen av sjukdomsmodifierande läkemedel i Kanada.

Organbaserad PET-teknik, som positronemissionsmammografi, har utvärderats under några decennier. Nyligen utvecklades en organinriktad Radialis PET Imager (RPI), som använder två plana detektorhuvuden monterade på en rörlig portal med hjälp av hårdvaruförbättringar för att öka känsligheten och prestanda för brusekvivalent count rate (NECR) över ett kliniskt användbart aktivitetsområde, ner till lågt -dosaktiviteter på 1/10 av en standarddos (8, 9). RPI-systemet har genomgått omfattande validering i laboratoriemiljöer, med användning av en omfattande uppsättning standardiserade experiment som beskrivs i National Electrical Manufacturers Association (NEMA) NU-4-standarder. Dessa experiment tjänar till att objektivt jämföra prestandan för RPI med den för andra organinriktade PET och PET/CT-system för hela kroppen (WB) som finns på marknaden eller i kliniska prövningar. NEMA-tester har visat en rumslig upplösning i planet på 2,3 ± 0,1 mm, vilket är jämförbart med de bästa organinriktade PET-skannrarna i klassen. Dessutom uppnår RPI-systemet en toppkänslighet på 3,5 % och en genomsnittlig systemkänslighet på 2,4 %, vilket överträffar känsligheten för alla tillgängliga PET-skannrar. När det gäller NECR är topp-NECR på 5 400 cps/MBq av RPI mycket större än för alla WB- eller organinriktade system. Detekterbarheten av små föremål demonstrerades med hjälp av mikro-hotspot-fantombilder, där mikro-hotspot-fantomkällor visualiserades ner till stavar med diametern 1,35 mm, vilket simulerade detekterbarheten av mycket små föremål och lesioner.

Kombinationen av den högsta räknehastighetskapaciteten, toppkänslighet för skivor, högsta absoluta skivkänslighet och hög rumslig upplösning av RPI antyder överlägsen total effektivitet vid aktivitetsdetektering jämfört med någon annan PET-teknik. Den första kliniska utvärderingen av RPI var för upptäckt av bröstcancer med 18F-FDG i jämförelse med digital fullfältsmammografi, magnetisk resonanstomografi (MRT) och WB PET-bilder. Publicerade resultat från kliniska prövningar bekräftade en förbättrad upplösning och detekterbarhet av små lesioner jämfört med WB-PET och visade förmågan att identifiera falsknegativa röntgenfynd och karakterisera falskt positiva MRT-fynd (för RPI var den falska positiva frekvensen endast 16 % jämfört med de 62 % som observerades för MRT), även vid upp till en 10-faldig dosreduktion i jämförelse med standard FDG-doser (dvs vid 37 MBq eller 1 mCi) (9). Sammantaget, om den valideras mot standard PET/CT, kan en mobil, organbaserad PET-kamera med högkänsliga detektorer som använder lägre injicerad spårämnesdos för detektering av neuritiska beta-amyloidplack öka tillgängligheten av amyloid hjärnan PET-avbildning i Kanada och andra jurisdiktioner och minska tillhörande kostnader. Syftet med denna studie är att utvärdera genomförbarheten av att använda Radialis PET Imager för detektering av amyloidplackbelastning med PET-amyloidspårämne (18F-Florbetaben).

Hypotes Fas I: Radialis PET Imaging (RPI) av hjärnan med användning av amyloid PET-spårämne (18F-Florbetaben) är möjlig.

Fas II: RPI kan ge diagnostisk noggrannhet jämförbar med den nuvarande standarden för vård 18F-Florbetaben PET.

Mål Primärt mål Att bedöma genomförbarheten av amyloid hjärnan PET-avbildning med hjälp av RPI För att avgöra om kvalitativa 18F-Florbetaben PET-bilder erhållna med RPI är diagnostiskt likvärdiga med de som erhålls med en standardiserad PET-skanner (PET/CT eller PET/MR) .

Sekundära mål Att avgöra om lägre doser av amyloidspårämne kan resultera i diagnostiska RPI-undersökningar.

För att bestämma optimal dos och förvärvstid för RPI.

För att jämföra kvantitativa parametrar:

Standardiserat upptagsvärde (SUVr) som erhålls av kommersiellt tillgänglig programvara (Hermes - BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(referensregion) )

Där för en avklingningskorrigerad administrerad aktivitetskoncentration A_con^VOI kommer SUV:n i en given VOI att beräknas enligt följande:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Genomsnittlig SUVr och voxelvis standardavvikelse (SD) kommer att beräknas för varje bedömd region i varje ämne. För att bedöma överensstämmelse med spårämnesupptagning mellan bilder kommer variationskoefficienten (CV=SD/medelvärde) att beräknas och jämföras mellan insamlingsmetoder (10).

Signal-brusförhållande (SNR) och kontrast-brusförhållande (CNR) kommer att beräknas för 8 standardiserade prover (VOI) i 3 hjärnregioner: lillhjärnan (2 prover), hjärnstammen, storhjärnan (4 prover), som följer:

SNR(VOI)= (Mean(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Mean(GM)-Mean(WM))/(SD(WM))

STUDIEDESIGN 1 Översikt En enarmad prospektiv studie med 2 faser

Fas I - Optimering av hjärnans PET-avbildningsteknik och datarekonstruktionsmetoder.

För detta ändamål kommer upp till 10 patienter att rekryteras. Patienter som redan är schemalagda för en klinisk 18F-Florbetaben PET/CT eller PET/MRI enligt den aktuella kliniska indikationen i Ontario (PET-skanningar och spårmedel finansieras av PET-programmet, Cancer Care Ontario) kommer att screenas och kontaktas för rekrytering. De schemalagda skanningarna kommer att erhållas och läsas kliniskt enligt standarden för vård.

Efter att ha slutfört den kliniska skanningen kommer samtyckande patienter att skannas på RPI-kameran (inom tre timmar). Inget ytterligare spårämne kommer att injiceras. Ingen ytterligare strålningsexponering kommer att tillämpas. Injektionsdosen och tiden från injektion till RPI kommer att registreras (för beräkning av doskorrigering). Data kommer att lagras och rekonstrueras från en 3D-datauppsättning i 3 plan (koronal, sagittal och axiell). RPI-dämpningskorrigering kommer att vara atlasbaserad.

RPI-avbildningsteknik kommer att bedömas för patientkomfort och efterlevnad, för att säkerställa att skanningsfält resulterar i fullständig täckning av området av intresse, för att bestämma minimal och optimal skanningstid för att maximera bildkvaliteten och för att validera rekonstruktions- och dämpningskorrigeringsmetoderna som används. Bildkvalitet på original PET och RPI-förvärvet kommer att bedömas kvantitativt: inklusive signal-brus-förhållande (SNR), kontrast-till-brus-förhållande (CNR) och variationskoefficient (CV) och kvalitativt av oberoende granskning av 2 granskare med bildkvalitet på en 4-gradig skala (4= utmärkt; 3 = bra/tillfredsställande; 2= suboptimal; 1 = icke-diagnostisk).

Slutligen kommer bilder att rekonstrueras från listläge för att simulera 10 %, 25 %, 50 %, 75 % och 100 % av den injicerade dosen och bedömas kvalitativt och diagnostiskt. När all data har erhållits kommer de rekonstruerade dataseten att presenteras för 2 läsare i slumpmässig ordning. Den minsta dos för vilken en diagnostisk undersökning kan erhållas kommer att bestämmas.

När bildinsamlingstekniken är optimerad och rekonstruktion av data är validerad, kommer den andra fasen av studien att påbörjas.

Fas II - Validering av RPI mot PET (PET/CT eller PET/MR) för amyloid PET-avbildning

1. Diagnostisk prestanda För detta ändamål kommer 150 patienter att bedömas med hjälp av det slutgiltiga avbildningsprotokollet som utvecklats i fas I.

   Varje skanning kommer att läsas enligt standardprotokoll. I korthet kommer var och en av de fyra bedömda regionerna, den laterala tinningloben, frontal cortex, posterior cingulate/precuneus och parietal cortex, att bedömas och bedömas enligt RCTU-poängsystemet (Regional Cortical Tracer Uptake) enligt följande: poäng 1 - negativ; poäng 2- måttlig; poäng 3- signifikant spårämnesupptag. En skanning med RCTU-poäng på 1 i var och en av de 4 hjärnregionerna får en β-amyloid Plaque Load (BAPL) poäng på 1, vilket indikerar ingen signifikant belastning av β-amyloid plack. En skanning med RCTU-poäng på 2 i minst en hjärnregion och ingen poäng på 3 i någon region kommer att få ett BAPL-poäng på 2, vilket indikerar måttlig plackbelastning av β-amyloid. Slutligen kommer en skanning med RCTU-poäng på 3 i minst en av hjärnregionerna att få en BAPL-poäng på 3, vilket indikerar betydande β-amyloidplackbelastning. Samma kriterier kommer att användas för att bedöma varje dataset - PET och RPI.

   För att minimera bias kommer skanningarna att läsas i omgångar om 5 patienter, med PET- och RPI-datauppsättningarna blandade och slumpmässigt presenterade för granskaren. Varje skanning kommer att tolkas oberoende av två granskare, med en slutgiltig konsensusläsning om varje bildbehandlingsmodalitet (PET och RPI), om det behövs. Om ingen konsensus uppnås kommer en tredje skiljedomare att erhållas från ytterligare en oberoende granskare. Överensstämmelsen (intermodalitetsöverenskommelsen) mellan PET och RPI på regional nivå och övergripande patientnivå kommer att bedömas.

2. Genomförbarhet av dosreduktion För att fastställa den kliniska genomförbarheten av att använda RPI-undersökningar med reducerad dos, kommer den minimala injicerade dosen, som bestäms av fas I, att bedömas oberoende kvantitativt och kvalitativt (RCTU = regional cortical tracer uptake; BAPL = hjärnan β-amyloid plack belastning där BAPL 1 = negativ, BAPL 2 & 3 = positiv) och jämfört med full dos examen.

2 Provstorlek Fas I: 10 patienter Fas II: 150 patienter

Justering av noninferiority provstorlek för matchade urval:

För alfa =0,05; effekt (1-beta) = 0,95; om man antar den tekniska framgången på 98,5 % för varje modalitet (PET och RPI) för en noninferioritetsgräns på 5 %, skulle det behöva utvärderas 128 patienter med varje test. Om man tillåter cirka 15 % ofullständiga datauppsättningar (patienter som inte fullföljer bildbehandling och/eller icke-diagnostisk referensstandard), provstorlek = 150 patienter.

3 INMÄLAN OCH ÅTERTAGANDE AV STUDIEN 3.1 Inklusionskriterier 3.1.1. Ålder ≥18 år 3.1.2. Patienter med kognitiv funktionsnedsättning som genomgår standardvården hjärnan 18F-Florbetaben PET-avbildning.

3.1.3. Patienter som kan ligga stilla under ytterligare en skanning på cirka 30-45 minuter.

3.2 Uteslutningskriterier 3.2.1. Oförmåga att ge informerat samtycke. 3.2.2. Kontraindikation för PET-undersökning enligt institutionella säkerhetsriktlinjer, inklusive men inte begränsat till graviditet eller oförmåga att stanna kvar för PET-undersökning.