進行性固形悪性腫瘍患者を対象としたTIraGolumab、AtEzolizumab、およびRadScopal放射線の第I/Ib相試験（TIGER）

包含基準:

インフォームドコンセントフォーム署名時の年齢が 18 歳以上である患者は、組織学的に転移性または切除不能な固形腫瘍が確認されている必要があります。

1. すべての組織型が対象となりますが、肺がん、子宮頸がん、頭頸部がん、食道がんなどの扁平上皮組織型が優先されます。
2. 患者は利用可能な標準治療の選択肢を持ってはならず、または利用可能な標準治療の選択肢が臨床試験の代替案より効果が低いと治療医師によって判断されてはなりません。
3. 平均余命は 3 か月以下です。
4. 以前の抗 PD-1/PD-L1 療法は許可されます。
5. 患者は、これまでの一連の治療の数に関係なく対象となります。
6. 患者は、RECIST v1.1 に従って測定可能な疾患を患っていなければなりません。
7. 放射線腫瘍医の判断により、患者は少なくとも 3 つの活動性病変を有し、少なくとも 1 つの病変が HD-XRT (4 回に分けて 50 Gy または 5 回に分けて 30 Gy) に適していると判断される必要があります。 以前に照射された部位への LD-XRT による照射の繰り返しは、研究者または治療放射線腫瘍医の裁量で許可されます。
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 (付録 A)。
9. 以下に定義される適切な臓器および骨髄機能:

表1. 適切な臓器機能 臨床検査値 全身機能検査 - 検査値 血液学的 ANC ≧1500/L 血小板 ≧100,000/L ヘモグロビン ≧9.0 g/dL リンパ球数 ≧500/L コッククロフト・ゴールト式による腎 CrCl

≥45 mL/min 肝臓の総ビリルビン ≤1.5 × ULN (既知のギルバート病患者: ≤ 3 × ULN) AST、ALT、および ALP ≤2.5 × ULN (肝転移のある患者の場合は ≤ 5 × ULN) アルブミン ≥2.5 g/ dL 凝固 PT/INR aPTT ≤1.5 x PT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固剤療法を受けている場合を除き、ULN

aPTT=活性化部分トロンボプラスチン。 ALP=アルカリホスファターゼ。 ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ; ANC=絶対好中球数; AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ; CrCl=クレアチニンクリアランス。 INR=国際正規化比率。 PT=プロトロンビン時間。 ULN=正常の上限。

1. 抗凝固療法を受けている患者の場合: 安定した抗凝固療法。

2. スクリーニング時の B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 検査が陰性。 スクリーニング時の B 型肝炎表面抗体 (HBsAb) 検査陽性、または以下のいずれかを伴うスクリーニング時の HBsAb 陰性:

   • 総 B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) は陰性。
   • 合計 HBcAb 検査陽性、その後の定量的 B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA <500 IU/mL。 注: HBV DNA 検査は、HBs 抗原検査が陰性、HBsAb 検査が陰性、総 HBcAb 検査が陽性の患者に対してのみ実施されます。
3. スクリーニング時の C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体検査が陰性、またはスクリーニング時の HCV 抗体検査陽性後に HCV RNA 検査が陰性。 HCV RNA検査は、HCV抗体検査が陽性となった患者に対してのみ実施されます。
4. スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 検査が陰性。ただし、以下の例外があります。スクリーニング時に HIV 検査が陽性の個人は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4+ T 細胞数が 200/L 以上で、検出不能である場合に限り、対象となります。ウイルス負荷。
5. 以前に治療を受けた脳転移のある患者は、放射線療法を完了し、臨床的に安定しており、研究登録前の少なくとも2週間のステロイド治療の必要がない場合に参加できます。
6. 心疾患の既知の病歴や現在の症状、または心毒性物質による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験の参加資格を得るには、患者はNYHAの機能分類が2B以上である必要があります。
7. 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、治験治療開始前の72時間以内に尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 WOCBP の尿妊娠検査で陰性が確認できない場合は、血清 (β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン [β-hCG]) 妊娠検査が必要になります。
8. 発育中のヒト胎児に対するチラゴルマブとアテゾリズマブの影響は不明です。 この理由と、この試験で使用されたチラゴルマブおよびアテゾリズマブおよび他の治療薬は催奇形性があることが知られているため、WOCBPは試験参加前に、その期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければならない。治験治療期間のうち、チラゴルマブの最終投与後90日間、およびアテゾリズマブの最終投与後5ヶ月間。 (妊娠評価方針 MDACC 施設方針 # CLN1114 を参照)。 これには、患者に以下のいずれかの除外因子が該当しない限り、月経開始（8 歳以上）から 55 歳までのすべての女性患者が含まれます。

1. 閉経後（連続 12 か月以上月経がない）。 -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。

2. 卵巣不全（閉経期における卵胞刺激ホルモンとエストラジオールの投与、および全骨盤放射線療法を受けている）。 -両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。

   • 承認されている避妊方法は次のとおりです。 ホルモン避妊（つまり、避妊） 経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊具、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の被験者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。 研究期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
   • 男性は、以下に定義されているように、禁欲を維持する（異性間性交を控える）か、コンドームと殺精子剤を使用することに同意し、精子の提供を控えることに同意する必要があります。

   妊娠の可能性のある女性パートナーがいる場合、外科的に不妊でない男性は、治験治療期間中およびチラゴルマブの最終投与後90日間は禁欲を続けるか、コンドームと殺精子剤を使用しなければなりません。 男性はこの期間中、精子の提供を控えなければなりません。

   妊娠中の女性パートナーの場合、男性は、ティラゴルマブの最終投与後90日間の治療期間中、禁欲を続けるか、コンドームと殺精子剤を使用しなければなりません。

   • 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
   • 研究プロトコルに従う能力。

   除外基準:

   軟髄膜疾患の病歴。 ● 制御されていない腫瘍関連の痛み 鎮痛剤を必要とする患者は、研究開始時に安定した処方を受けていなければなりません。 緩和放射線療法の対象となる症候性病変（例、骨転移、または神経衝突を引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 必要な最低回復期間はありません。

   さらなる成長に伴って機能障害や難治性の痛みを引き起こす可能性が高い無症候性の転移病変（例、現在脊髄圧迫と関連していない硬膜外転移）は、登録前に適切であれば局所領域療法を検討する必要があります。

   • 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水があり、反復的な排液処置（月に 1 回以上の頻度）が必要です。 カテーテル（PleurX® など）を留置している患者も許可されます。
   • 制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム > 1.5 mmo1/L、カルシウム > 12 mg/dL、または修正血清カルシウム > ULN）。
   • 活動性結核。
   • -治験治療開始前の14日以内にXRTを受けた。
   • 21日以内または薬物の5半減期のいずれか短い方以内に抗がん全身療法（化学療法、免疫療法、標的療法、または治験薬などの他の治療法を含む）を受けた。
   • HD-XRT 用に選択された標的病変への以前の XRT。 LDXRT 標的病変への以前の放射線照射は、研究者または治療放射線腫瘍医の裁量により許可されます。
   • 以前の抗がん剤治療によるグレード2以上の未解決のAE。 グレード 2 の神経障害、脱毛症、またはその他の関連しない AE を有する患者は、主任研究者 (PI) の裁量により適格とみなされる場合があります。
   • -チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物、またはアテゾリズマブまたはチラゴルマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
   • -キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴。
   • -治験治療開始前3日以内の感染症に対する抗生物質の全身投与が必要。 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）がこの研究の対象となります。
   • -治験治療開始前4週間以内の弱毒生ワクチンによる治療、または治験治療中のそのようなワクチンの必要性が予測される、チラゴルマブの最終投与後90日以内、またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内。
   • スクリーニング時のエプスタイン・バーウイルス（EBV）ウイルスカプシド抗原IgM検査陽性。 急性感染または慢性活動性感染の疑いをスクリーニングするために、臨床的に示されているとおり、EBV ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査を実施する必要があります。 EBV PCR検査陽性の患者は除外される。
   • 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、腎不全、不整脈、または安全性への懸念やコンプライアンスのために臨床研究への患者の参加に悪影響を与える精神疾患などを含むがこれらに限定されない制御不能な併発疾患臨床研究の手順や研究結果の解釈など。
   • 以前のPD-1/L1 ICIで観察された重度（グレード3以上）のimAEの病歴により治療が中止され、ICIの再チャレンジは不可能であった。
   • -特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、またはスクリーニング胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠。
   • 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または既往歴、または多発性硬化症（付録を参照） C 自己免疫疾患と免疫不全のより包括的なリストについては、以下を除きます。
   • 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンを投与されている患者が研究の対象となる。
   • インスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が研究の対象となる。

   • 湿疹、慢性単純性乾癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外される）は、以下の条件をすべて満たす限り、研究の対象となります： - 発疹は体表面積の 10% 未満をカバーしていなければなりません。

     - 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみが必要です。

   過去 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 線照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪は発生していません。

   ●治験治療開始前3か月以内の重大な心血管疾患（NYHAクラス2以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害など）、不安定不整脈、不安定狭心症。

   ● 研究治療開始前 4 週間以内に大規模な外科的処置が行われた、または研究中に大規模な外科的処置が必要になることが予想される。

   ● スクリーニング前5年以内の悪性腫瘍の病歴。ただし、適切に治療された子宮頸部上皮内癌など、転移または死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍（例：5年OS率＞90％）を除く。黒色腫皮膚癌、限局性前立腺癌、上皮内乳管癌、またはステージ I の子宮癌。

   ●治験治療開始前4週間以内の重度感染症。感染症の合併症、菌血症、重度の肺炎、または患者の安全に影響を与える可能性のある活動性感染症による入院が含まれますが、これらに限定されません。

   ● 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見がある場合、結果の解釈に影響を与える可能性や、患者を治療合併症のリスクが高くする可能性があります。

   • -治験治療開始前の4週間または5薬物消失半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン-2を含むがこれらに限定されない）による治療。

   • -治験治療開始前2週間以内の全身免疫抑制剤（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子剤を含むがこれらに限定されない）による治療。ただし、以下の場合を除く：

     • 急性の低用量の全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた患者が研究の対象となる。
     • ミネラロコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患または喘息に対するコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全に対する低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者が研究の対象となる。
   • 同種幹細胞移植または臓器同種移植歴がある。
   • -妊娠中または授乳中、または治験治療中、チラゴルマブの最終投与後90日以内およびアテゾリズマブの最終投与後5か月以内に妊娠する予定。