Fase I/Ib-onderzoek naar TIraGolumab, AtEzolizumab en RadScopal-straling bij patiënten met geavanceerde solide maligniteiten (TIGER)

Inclusiecriteria:

Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier. Patiënten moeten een histologisch bevestigde metastatische of niet-reseceerbare solide tumor hebben.

1. Alle histologische typen komen in aanmerking, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan plaveiselcelhistologieën, waaronder long-, baarmoederhals-, hoofd- en nek- en slokdarmkanker.
2. Patiënten mogen niet over standaard zorgopties beschikken of de beschikbare standaardzorgopties worden door de behandelend arts als minder effectief beschouwd dan het alternatief voor de klinische proef.
3. Levensverwachting ≤3 maanden.
4. Voorafgaande anti-PD-1/PD-L1-therapie is toegestaan.
5. Patiënten komen in aanmerking, ongeacht het aantal eerdere therapielijnen.
6. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.
7. Patiënten moeten ten minste drie actieve laesies hebben, waarvan ten minste één laesie vatbaar is voor HD-XRT (50 Gy in 4 fracties of 30 Gy in 5 fracties), zoals bepaald door de radiotherapeut. Herhaalde bestraling met LD-XRT op eerder bestraalde plaatsen is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker of behandelend radiotherapeut.
8. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1 (bijlage A).
9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

Tabel 1. Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden Systemische functietest - Laboratoriumwaarde Hematologische ANC ≥1500/L Bloedplaatjes ≥100.000/L Hemoglobine ≥9,0 g/dL Aantal lymfocyten ≥500/L Renale CrCl volgens Cockcroft-Gault-formule

≥45 ml/min Hepatisch Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (patiënten met bekende ziekte van Gilbert: ≤3 x ULN) ASAT, ALAT en ALP ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN voor patiënten met levermetastasen) Albumine ≥2,5 g/ dL Coagulatie PT/INR aPTT ≤1,5 ​​x ULN tenzij De patiënt krijgt antistollingstherapie zolang de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt

aPTT=geactiveerde partiële tromboplastine; ALP=alkalische fosfatase; ALT=alanineaminotransferase; ANC=absoluut aantal neutrofielen; AST=aspartaataminotransferase; CrCl=creatinineklaring; INR=internationaal genormaliseerde ratio; PT=protrombinetijd; ULN=bovengrens van normaal.

1. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime.

2. Negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening. Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantilichamen (HBsAb) bij screening, of negatief HBsAb bij screening, vergezeld van een van de volgende:

   • Negatief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb).
   • Positieve totale HBcAb-test gevolgd door kwantitatief DNA van het hepatitis B-virus (HBV) <500 IE/ml. OPMERKING: De HBV DNA-test wordt alleen uitgevoerd voor patiënten met een negatieve HBsAg-test, een negatieve HBsAb-test en een positieve totale HBcAb-test.
3. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die een positieve HCV-antilichaamtest hebben.
4. Negatieve HIV-test (humaan immunodeficiëntievirus) bij screening, met de volgende uitzondering: personen met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4+ T-celaantal hebben van ≥200/l en een niet-detecteerbare virale lading.
5. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen als ze de radiotherapie hebben voltooid, klinisch stabiel zijn en gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek geen behandeling met steroïden nodig hebben.
6. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan aan de hand van de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA). Om voor deze studie in aanmerking te komen, moeten patiënten een NYHA-functionele classificatie van 2B of beter hebben.
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten binnen 72 uur vóór aanvang van de studiebehandeling een negatieve zwangerschapstest met urine ondergaan. Als een WOCBP een urinezwangerschapstest heeft waarvan niet kan worden bevestigd dat deze negatief is, is een serumzwangerschapstest (bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) vereist.
8. De effecten van tiragolumab en atezolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat tiragolumab en atezolizumab, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moet WOCBP ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van de behandeling. van de studiebehandelingsperiode, en gedurende 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab en 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab. (Zie Beleid inzake zwangerschapsbeoordeling MDACC Institutioneel beleid nr. CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn:

1. Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥12 opeenvolgende maanden). Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.

2. Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze en bestraling van het hele bekken). Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

   • Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje, afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
   • Mannen moeten ermee instemmen zich te onthouden (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom plus zaaddodend middel te gebruiken, en ermee in te stemmen geen sperma te doneren, zoals hieronder gedefinieerd:

   Bij een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten mannen die niet operatief steriel zijn, onthouding plegen of een condoom plus zaaddodend middel gebruiken tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab. Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma.

   Bij een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen gedurende de behandelingsperiode tot 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab onthouding blijven of een condoom plus zaaddodend middel gebruiken.

   • Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
   • Vermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol.

   Uitsluitingscriteria:

   Geschiedenis van leptomeningeale ziekte. ● Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de gevolgen van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.

   Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn bij verdere groei zouden veroorzaken (bijv. epidurale metastasen die momenteel niet geassocieerd zijn met compressie van het ruggenmerg) moeten worden overwogen voor locoregionale therapie, indien passend voorafgaand aan de inschrijving.

   • Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijvoorbeeld PleurX®) zijn toegestaan.
   • Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium >1,5 mmo1/l, calcium >12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN).
   • Actieve tuberculose.
   • XRT ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
   • Systemische therapieën tegen kanker heeft ontvangen (waaronder chemotherapie, immuuntherapie, gerichte therapie of andere modaliteiten zoals onderzoeksagentia) binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee korter is.
   • Voorafgaand aan XRT op de doellaesie(s) geselecteerd voor HD-XRT. Eerdere bestraling van LDXRT-doellaesies is toegestaan ​​per onderzoeker of behandelende radiotherapeut.
   • Onopgeloste bijwerkingen van graad ≥2 als gevolg van eerdere antikankertherapie. Patiënten met graad 2 neuropathie, alopecia of andere niet-relevante bijwerkingen kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI) in aanmerking komen.
   • Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de atezolizumab- of tiragolumab-formulering.
   • Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
   • Vereiste voor systemische IV-antibiotica voor infectie binnen 3 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.
   • Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de onderzoeksbehandeling, binnen 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
   • Positieve Epstein-Barr-virus (EBV) virale capside-antigeen IgM-test bij screening. Er moet een EBV-polymerasekettingreactie (PCR)-test worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om te screenen op acute infectie of vermoedelijke chronisch actieve infectie. Patiënten met een positieve EBV-PCR-test zijn uitgesloten.
   • Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, nierfalen, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte die een negatieve invloed zou hebben op de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek vanwege veiligheidsproblemen en therapietrouw met klinische onderzoeksprocedures of interpretatie van onderzoeksresultaten.
   • Een voorgeschiedenis van ernstige (graad ≥3) imAE’s waargenomen bij eerdere PD-1/L1 ICI die leidden tot stopzetting van de behandeling en hernieuwde behandeling met ICI was niet mogelijk.
   • Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan van de borstkas.
   • Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom of multiple sclerose (zie bijlage C voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de uitzonderingen hieronder vermeld:
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken, komen in aanmerking voor het onderzoek.
   • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.

   • Patiënten met eczeem, psoriasis lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: - Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken.

     - De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.

   Er hebben zich in de afgelopen 12 maanden geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening voorgedaan waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig waren.

   ● Significante hart- en vaatziekten (zoals hartziekte van NYHA-klasse 2 of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina.

   ● Een grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of het anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek.

   ● Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage >90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet- melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.

   ● Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of elke actieve infectie die de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden.

   ● Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indicaties vormen, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of ervoor zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling.

   • Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine-2) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden na eliminatie van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

   • Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

     • Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek.
     • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
   • Voorafgaande allogene stamceltransplantatie of orgaanallograft.
   • Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling en binnen 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab en 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.