Phase-I/Ib-Studie mit TIraGolumab, AtEzolizumab und RadScopal-Strahlung bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen (TIGER)

Einschlusskriterien:

Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt. Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten metastasierten oder inoperablen soliden Tumor haben.

1. Alle histologischen Typen kommen in Frage, wobei Plattenepithelkarzinomen, einschließlich Lungen-, Gebärmutterhals-, Kopf- und Halskrebs sowie Speiseröhrenkrebs, der Vorzug gegeben wird.
2. Den Patienten dürfen keine verfügbaren Standardversorgungsoptionen zur Verfügung stehen oder die verfügbaren Standardversorgungsoptionen werden vom behandelnden Arzt als weniger wirksam als die Alternative der klinischen Studie angesehen.
3. Lebenserwartung ≤3 Monate.
4. Eine vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Therapie ist zulässig.
5. Patienten sind unabhängig von der Anzahl der vorherigen Therapielinien anspruchsberechtigt.
6. Patienten müssen gemäß RECIST v1.1 eine messbare Erkrankung haben.
7. Die Patienten müssen mindestens drei aktive Läsionen aufweisen, wobei mindestens eine Läsion für HD-XRT geeignet ist (50 Gy in 4 Fraktionen oder 30 Gy in 5 Fraktionen), wie vom Radioonkologen bestimmt. Eine wiederholte Bestrahlung mit LD-XRT an zuvor bestrahlten Stellen ist nach Ermessen des Prüfarztes oder des behandelnden Radioonkologen zulässig.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Anhang A).
9. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

Tabelle 1. Angemessene Organfunktion, Laborwerte, Systemischer Funktionstest – Laborwert, Hämatologische ANC ≥ 1.500/l, Blutplättchen ≥ 100.000/l, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, Lymphozytenzahl ≥ 500/l, Nieren-CrCl nach Cockcroft-Gault-Formel

≥45 ml/min Hepatisches Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: ≤3 × ULN) AST, ALT und ALP ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen) Albumin ≥2,5 g/ dL Gerinnungs-PT/INR aPTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine gerinnungshemmende Therapie, solange PT oder aPTT liegt im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien

aPTT=aktiviertes partielles Thromboplastin; ALP=alkalische Phosphatase; ALT=Alaninaminotransferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; AST=Aspartat-Aminotransferase; CrCl=Kreatinin-Clearance; INR=international normalisiertes Verhältnis; PT=Prothrombinzeit; ULN = Obergrenze des Normalwerts.

1. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime.

2. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigentest (HBsAg) beim Screening. Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb)-Test beim Screening oder negativer HBsAb beim Screening, begleitet von einem der folgenden Punkte:

   • Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb).
   • Positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von quantitativer Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA <500 IU/ml. HINWEIS: Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen negativen HBsAg-Test, einen negativen HBsAb-Test und einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben.
3. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.
4. Negativer HIV-Test (Human Immunodeficiency Virus) beim Screening mit der folgenden Ausnahme: Personen mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, dass sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4+-T-Zellzahl ≥200/L haben und einen nicht nachweisbaren Wert haben Viruslast.
5. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn sie die Strahlentherapie abgeschlossen haben, klinisch stabil sind und mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss keine Steroidbehandlung benötigen.
6. Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten Patienten eine NYHA-Funktionsklassifizierung von 2B oder besser haben.
7. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Wenn bei einem WOCBP ein Urin-Schwangerschaftstest vorliegt, der nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) erforderlich.
8. Die Auswirkungen von Tiragolumab und Atezolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil bekannt ist, dass Tiragolumab und Atezolizumab sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika teratogen sind, muss WOCBP vor Studienbeginn und für die Dauer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen des Studienbehandlungszeitraums und für 90 Tage nach der letzten Dosis von Tiragolumab und 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MDACC Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

1. Postmenopausal (keine Menstruation in ≥12 aufeinanderfolgenden Monaten). Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.

2. Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren und Strahlentherapie des gesamten Beckens). Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

   • Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar, Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
   • Männer müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder ein Kondom plus Spermizid zu verwenden und keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert:

   Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen Männer, die nicht chirurgisch steril sind, während des Studienbehandlungszeitraums und für 90 Tage nach der letzten Tiragolumab-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom plus Spermizid verwenden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

   Bei einer schwangeren Partnerin müssen Männer während der Behandlungsdauer 90 Tage nach der letzten Tiragolumab-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom plus Spermizid verwenden.

   • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
   • Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten.

   Ausschlusskriterien:

   Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung. ● Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die Schmerzmedikamente benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungsdauer.

   Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich Funktionsdefizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression einhergehen), sollten gegebenenfalls vor der Einschreibung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.

   • Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Zugelassen sind Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®).
   • Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmo1/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN).
   • Aktive Tuberkulose.
   • Erhielt XRT innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
   • Sie haben systemische Krebstherapien (einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie oder andere Modalitäten wie Prüfpräparate) innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels erhalten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
   • Vorherige XRT der für die HD-XRT ausgewählten Zielläsion(en). Eine vorherige Bestrahlung von LDXRT-Zielläsionen ist nach Ermessen des Prüfarztes oder des behandelnden Radioonkologen zulässig.
   • Ungelöste Nebenwirkungen vom Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie. Patienten mit Neuropathie 2. Grades, Alopezie oder anderen nicht relevanten Nebenwirkungen können nach Ermessen des Hauptprüfers (PI) als geeignet erachtet werden.
   • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Tiragolumab-Formulierung.
   • Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
   • Bedarf an systemischen IV-Antibiotika gegen Infektionen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
   • Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studienbehandlung, innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Tiragolumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
   • Positiver Epstein-Barr-Virus (EBV)-Viruskapsid-Antigen-IgM-Test beim Screening. Je nach klinischer Indikation sollte ein EBV-Polymerasekettenreaktionstest (PCR) durchgeführt werden, um eine akute Infektion oder den Verdacht auf eine chronisch aktive Infektion festzustellen. Patienten mit einem positiven EBV-PCR-Test sind ausgeschlossen.
   • Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen, die sich aufgrund von Sicherheitsbedenken oder Compliance negativ auf die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie auswirken würden mit klinischen Studienabläufen oder der Interpretation von Studienergebnissen.
   • Schwere (Grad ≥ 3) imAEs in der Anamnese, die bei früheren PD-1/L1-ICI beobachtet wurden und zum Abbruch der Behandlung führten und eine erneute Behandlung mit ICI nicht möglich waren.
   • Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich organisierenden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs.
   • Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe Anhang C für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit die unten aufgeführten Ausnahmen:
   • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.
   • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.

   • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: - Der Ausschlag muss <10 % der Körperoberfläche bedecken.

     - Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut unter Kontrolle und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.

   In den letzten 12 Monaten sind keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung aufgetreten, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten.

   ● Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der NYHA-Klasse 2 oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris.

   ● Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.

   ● Malignität in der Anamnese innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignitäten mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie etwa ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.

   ● Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte.

   ● Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen.

   • Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

   • Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

     • Für die Studie sind Patienten geeignet, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben.
     • An der Studie können Patienten teilnehmen, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
   • Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organ-Allotransplantation.
   • Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung und innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Tiragolumab und 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab schwanger zu werden.