Fáze I/Ib studie radiace TIraGolumab, AtEzolizumab a RadScopal u pacientů s pokročilými solidními malignitami (TIGER)

Kritéria zahrnutí:

Věk ≥18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu Pacienti musí mít histologicky potvrzený metastatický nebo neoperabilní solidní nádor.

1. Vhodné budou všechny histologické typy, s předností skvamózní histologie včetně rakoviny plic, děložního čípku, hlavy a krku a jícnu.
2. Pacienti nesmí mít dostupné možnosti standardní péče nebo dostupné možnosti standardní péče jsou ošetřujícím lékařem považovány za méně účinné než alternativa klinické studie.
3. Předpokládaná délka života ≤ 3 měsíce.
4. Předchozí terapie anti-PD-1/PD-L1 je povolena.
5. Pacienti budou způsobilí bez ohledu na počet předchozích linií terapie.
6. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
7. Pacienti musí mít alespoň tři aktivní léze, přičemž alespoň jedna je vhodná pro HD-XRT (50 Gy ve 4 frakcích nebo 30 Gy v 5 frakcích), jak stanoví radiační onkolog. Opakované ozařování s LD-XRT na dříve ozářená místa bude povoleno podle uvážení zkoušejícího nebo ošetřujícího radiačního onkologa.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (příloha A).
9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Tabulka 1. Laboratorní hodnoty adekvátní orgánové funkce Test systémových funkcí - Laboratorní hodnota Hematologické ANC ≥1500/L Krevní destičky ≥100 000/L Hemoglobin ≥9,0 g/dl Počet lymfocytů ≥500/L Renální CrCl podle Cockcroft-Gaultova vzorce

≥45 ml/min Celkový bilirubin v játrech ≤1,5 ​​× ULN (Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: ≤3 × ULN) AST, ALT a ALP ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami) Albumin ≥2,5 g/ dL koagulace PT/INR aPTT ≤ 1,5 x ULN, pokud není pacient dostává antikoagulační léčbu, dokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

aPTT = aktivovaný parciální tromboplastin; ALP = alkalická fosfatáza; ALT=alaninaminotransferáza; ANC = absolutní počet neutrofilů; AST=aspartátaminotransferáza; CrCl = clearance kreatininu; INR = mezinárodní normalizovaný poměr; PT=protrombinový čas; ULN=horní hranice normálu.

1. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim.

2. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Pozitivní test na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) při screeningu nebo negativní HBsAb při screeningu doprovázený některým z následujících:

   • Negativní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb).
   • Pozitivní celkový test HBcAb následovaný kvantitativní DNA viru hepatitidy B (HBV) <500 IU/ml. POZNÁMKA: Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají negativní test HBsAg, negativní test HBsAb a pozitivní celkový test HBcAb.
3. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.
4. Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu s následující výjimkou: jedinci s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4+ T buněk ≥200/l a mají nedetekovatelný virová nálož.
5. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit, pokud dokončili radiační terapii, jsou klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením do studie.
6. U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA). Aby byli pacienti způsobilí pro tuto studii, měli by mít funkční klasifikaci NYHA 2B nebo lepší.
7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči do 72 hodin před zahájením studijní léčby. Pokud má WOCBP těhotenský test z moči, který nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]).
8. Účinky tiragolumabu a atezolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že tiragolumab a atezolizumab a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí WOCBP před vstupem do studie po dobu trvání souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). období studijní léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu a 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu. (Viz Zásady hodnocení těhotenství Institucionální zásady MDACC č. CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud pacientka nemá relevantní vylučovací faktor, kterým může být jeden z následujících:

1. Postmenopauzální (žádná menstruace ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců). Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.

2. Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí a podstoupily radiační terapii celé pánve). Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

   • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko, podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
   • Muži musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat kondom plus spermicid, a souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu, jak je definováno níže:

   S partnerkou ve fertilním věku musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, zůstat abstinenti nebo používat kondom plus spermicid po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu.

   S těhotnou partnerkou musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom plus spermicid během období léčby po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu.

   • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
   • Schopnost dodržovat protokol studie.

   Kritéria vyloučení:

   Leptomeningeální onemocnění v anamnéze. ● Nekontrolovaná bolest související s nádorem Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.

   Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, je-li to vhodné, před zařazením.

   • Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.
   • Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník >1,5 mmol/l, vápník >12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN).
   • Aktivní tuberkulóza.
   • Dostali XRT během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
   • Přijaté protinádorové systémové terapie (včetně chemoterapie, imunoterapie, cílené terapie nebo jiných modalit, jako jsou výzkumná činidla) během 21 dnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší.
   • Před XRT do cílové léze (lézí) vybrané pro HD-XRT. Předchozí ozáření cílových lézí LDXRT je povoleno podle zkoušejícího nebo ošetřujícího radiačního onkologa podle uvážení.
   • Nevyřešené AE stupně ≥2 z předchozí protinádorové léčby. Pacienti s neuropatií 2. stupně, alopecií nebo jinými nerelevantními AE mohou být považováni za způsobilé podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI).
   • Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab nebo tiragolumab.
   • Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
   • Požadavek na systémová IV antibiotika pro infekci během 3 dnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
   • Léčba živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během studijní léčby, do 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
   • Pozitivní test IgM virového kapsidu viru Epstein-Barrové (EBV) při screeningu. Test EBV polymerázové řetězové reakce (PCR) by měl být proveden podle klinické indikace ke screeningu akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.
   • Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, selhání ledvin, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění, které by nepříznivě ovlivnilo účast pacienta v klinické studii kvůli obavám o bezpečnost, compliance s postupy klinické studie, případně interpretací výsledků studie.
   • Závažné (stupeň ≥3) imAE v anamnéze pozorované u předchozí PD-1/L1 ICI, které vedly k přerušení léčby a opětovnému nasazení ICI, nebylo možné.
   • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
   • Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních onemocnění naleznete v příloze C nedostatky), s výjimkami uvedenými níže:
   • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
   • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

   • Pacienti s ekzémem, psoriasis lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: - Vyrážka musí pokrývat <10 % plochy povrchu těla.

     - Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.

   Během předchozích 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy.

   ● Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy 2 nebo vyšší NYHA, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.

   ● Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.

   ● Anamnéza malignity během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, ne melanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.

   ● Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo jakékoli aktivní infekce, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta.

   ● Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.

   • Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

   • Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a přípravky proti nádorovému nekrotickému faktoru) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby, s následujícími výjimkami:

     • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
     • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
   • Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo orgánový aloštěp.
   • Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby a do 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu a 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.