Vaiheen I/Ib tutkimus TIraGolumabista, AtEzolitsumabista ja RadScopal-säteilystä potilailla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia (TIGER)

Sisällön kriteerit:

Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu metastaattinen tai ei-leikkaava kiinteä kasvain.

1. Kaikki histologiset tyypit ovat kelvollisia, etusijalle asetetaan levyepiteelisyöpä, mukaan lukien keuhko-, kohdunkaulan-, pään ja kaulan syövät sekä ruokatorven syövät.
2. Potilailla ei saa olla saatavilla olevia standardinmukaisia ​​hoitovaihtoehtoja tai saatavilla olevat hoitovaihtoehdot ovat vähemmän tehokkaita kuin hoitava lääkäri.
3. Elinajanodote ≤3 kuukautta.
4. Aiempi anti-PD-1/PD-L1-hoito on sallittu.
5. Potilaat ovat kelvollisia riippumatta aiempien hoitolinjojen lukumäärästä.
6. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan.
7. Potilailla on oltava vähintään kolme aktiivista leesiota, joista vähintään yksi on HD-XRT-herkkä (50 Gy 4 fraktiossa tai 30 Gy 5 fraktiossa) säteilyonkologin määrittämänä. Toistuva säteilytys LD-XRT:llä aiemmin säteilytettyihin kohtiin sallitaan tutkijan tai hoitavan säteilyonkologin harkinnan mukaan.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1 (Liite A).
9. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

Taulukko 1. Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot Systeeminen toimintatesti - Laboratorioarvo Hematologinen ANC ≥1500/l Verihiutaleet ≥100 000/L Hemoglobiini ≥9,0 g/dl Lymfosyyttien määrä ≥500/l Munuaisten CrCl Cockcroft-formaatin mukaan

≥45 ml/min Maksan kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× ULN (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: ≤3 × ULN) AST, ALAT ja ALP ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja) Albumiini ≥2,5 g/ dL Koagulaatio PT/INR aPTT ≤1,5 ​​x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

aPTT = aktivoitu osittainen tromboplastiini; ALP = alkalinen fosfataasi; ALT = alaniiniaminotransferaasi; ANC = absoluuttinen neutrofiilien määrä; AST = aspartaattiaminotransferaasi; CrCl = kreatiniinipuhdistuma; INR = kansainvälinen normalisoitu suhde; PT = protrombiiniaika; ULN = normaalin yläraja.

1. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito.

2. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa. Positiivinen B-hepatiitti pintavasta-ainetesti (HBsAb) seulonnassa tai negatiivinen HBsAb seulonnassa, johon liittyy jompikumpi seuraavista:

   • Negatiivinen hepatiitti B:n ydinvasta-aine (HBcAb).
   • Positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa kvantitatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA <500 IU/ml. HUOMAA: HBV DNA -testi suoritetaan vain potilaille, joilla on negatiivinen HBsAg-testi, negatiivinen HBsAb-testi ja positiivinen kokonais-HBcAb-testi.
3. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa. HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
4. Negatiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa seuraavalla poikkeuksella: henkilöt, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, CD4+ T-solujen määrä on ≥200/l ja he eivät ole havaittavissa. viruskuorma.
5. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat saaneet sädehoidon loppuun, ovat kliinisesti vakaita eivätkä vaadi steroidihoitoa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
6. Potilaille, joilla on tiedossa sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallista luokittelua. Ollakseen kelvollisia tähän tutkimukseen potilaiden NYHA-toiminnallisen luokituksen tulee olla 2B tai parempi.
7. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos WOCBP:ssä on virtsan raskaustesti, jota ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumi (beeta-ihmisen koriongonadotropiini [β-hCG]) -raskaustesti.
8. Tiragolumabin ja atetsolitsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tiragolumabi ja atetsolitsumabi sekä muut tässä tutkimuksessa käytetyt terapeuttiset aineet tiedetään olevan teratogeenisiä, WOCBP:n on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista koko ajan. tutkimuksen hoitojakson ja 90 päivän ajan viimeisen tiragolumabiannoksen ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen. (Katso raskausarviointikäytäntö MDACC:n institutionaalista politiikkaa nro CLN1114). Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisen (jo 8-vuotiaana) ja 55 vuoden välillä, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista:

1. Postmenopausaalinen (ei kuukautisia ≥12 peräkkäisenä kuukautena). Histerectomia tai molemminpuolinen salpingo-ooforektomia.

2. Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana ja he ovat saaneet koko lantion sädehoitoa). Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet.

   • Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, depotlaastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite, munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto, koehenkilö/kumppani vasektomian jälkeinen, implantoitavat tai injektoitavat ehkäisyvalmisteet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen tutkimuksen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
   • Miesten on suostuttava pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia sekä siittiöiden torjunta-ainetta ja suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:

   Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella kumppanilla miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, on pysyttävä pidättäytymisestä tai käytettävä kondomia sekä siittiöiden tuhoamista tutkimushoidon aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tiragolumabiannoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

   Kun kyseessä on raskaana oleva naispuolinen kumppani, miesten on pysyttävä pidättyväisyydestä tai käytettävä kondomia ja spermisidiä hoidon aikana 90 päivän ajan viimeisen tiragolumabiannoksen jälkeen.

   • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
   • Kyky noudattaa tutkimusprotokollaa.

   Poissulkemiskriteerit:

   Leptomeningeaalisen sairauden historia. ● Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu Kipulääkitystä tarvitsevien potilaiden on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan. Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.

   Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen osallistumista.

   • Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja.
   • Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmo1/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN).
   • Aktiivinen tuberkuloosi.
   • Sai XRT 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
   • Saatu syövän vastaisia ​​systeemisiä hoitoja (mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, kohdennettu hoito tai muut menetelmät, kuten tutkimusaineet) 21 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
   • Ennen XRT:tä HD-XRT:lle valittuihin kohdevaurioihin. Aiempi säteilytys LDXRT-kohdevaurioihin on sallittu tutkijan tai hoitavan säteilyonkologin harkinnan mukaan.
   • Ratkaisemattomat asteen ≥2 haittavaikutukset aikaisemmasta syöpähoidosta. Potilaat, joilla on asteen 2 neuropatia, hiustenlähtö tai muut epäolennaiset haittavaikutukset, voidaan katsoa kelpoisiksi päätutkijan harkinnan mukaan.
   • Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabi- tai tiragolumabivalmisteen aineosalle.
   • Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
   • Vaatimus systeemisille IV antibiooteille infektion varalta 3 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
   • Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana, 90 päivän kuluessa viimeisestä tiragolumabiannoksesta tai 5 kuukauden kuluessa lopullisesta atetsolitsumabiannoksesta.
   • Positiivinen Epstein-Barr-viruksen (EBV) viruksen kapsidiantigeenin IgM-testi seulonnassa. EBV-polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi tulee suorittaa kliinisten aiheiden mukaisesti akuutin infektion tai epäillyn kroonisen aktiivisen infektion seulomiseksi. Potilaat, joilla on positiivinen EBV PCR -testi, suljetaan pois.
   • Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, munuaisten vajaatoiminta, sydämen rytmihäiriö tai psyykkinen sairaus, joka vaikuttaisi haitallisesti potilaan osallistumiseen kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai hoitomyöntyvyydestä johtuen kliinisten tutkimusmenetelmien tai tutkimustulosten tulkinnan kanssa.
   • Aiemman PD-1/L1 ICI:n yhteydessä havaitut vakavat (aste ≥3) imAE-oireet, jotka johtivat hoidon keskeyttämiseen ja ICI:n aloittamiseen uudelleen, eivät olleet mahdollisia.
   • Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai todisteet aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa.
   • Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi (katso liite C saadaksesi kattavamman luettelon autoimmuunisairauksista ja immuunipuutokset) alla lueteltuja poikkeuksia lukuun ottamatta:
   • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
   • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

   • Potilaat, joilla on ihottuma, psoriasiksen lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: - Ihottuman tulee peittää <10 % kehon pinta-alasta.

     - Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja.

   Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai suuritehoisia tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisen 12 kuukauden aikana.

   ● Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten NYHA-luokan 2 tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris.

   ● Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.

   ● Pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on vähäinen (esim. 5 vuoden OS-luku >90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei- melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carcinoma in situ tai I vaiheen kohtusyöpä.

   ● Vakava infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen tai minkä tahansa aktiivisen infektion vuoksi, joka saattaa vaikuttaa potilaan turvallisuuteen.

   ● Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.

   • Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini-2) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan, kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

   • Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijät) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista seuraavin poikkeuksin:

     • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergian hoitoon), ovat kelvollisia tutkimukseen.
     • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka saivat mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
   • Aiempi allogeeninen kantasolusiirto tai elinten allografti.
   • Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana ja 90 päivän kuluessa viimeisen tiragolumabiannoksen jälkeen ja 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.