Fas I/Ib-studie av TIraGolumab, AtEzolizumab och RadScopal strålning hos patienter med avancerade solida maligniteter (TIGER)

Inklusionskriterier:

Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknande av formuläret för informerat samtycke. Patienter måste ha en histologiskt bekräftad metastaserad eller icke-opererbar solid tumör.

1. Alla histologiska typer kommer att vara berättigade, med företräde ges åt skivepitelhistologi inklusive lungcancer, livmoderhalscancer, huvud- och halscancer och matstrupscancer.
2. Patienter får inte ha tillgängliga standardvårdalternativ eller tillgängliga standardvårdalternativ bedöms vara mindre effektiva än det kliniska prövningsalternativet av den behandlande läkaren.
3. Förväntad livslängd ≤3 månader.
4. Tidigare anti-PD-1/PD-L1-terapi är tillåten.
5. Patienter kommer att vara berättigade oavsett antalet tidigare behandlingslinjer.
6. Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
7. Patienterna måste ha minst tre aktiva lesioner, med minst en lesion mottaglig för HD-XRT (50 Gy i 4 fraktioner eller 30 Gy i 5 fraktioner) enligt bestämningen av strålningsonkologen. Upprepad strålning med LD-XRT till tidigare bestrålade platser kommer att tillåtas efter utredarens eller den behandlande strålningsonkologen.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 (Bilaga A).
9. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

Tabell 1. Tillräcklig organfunktion Laboratorievärden Systemiskt funktionstest - Laboratorievärde Hematologiskt ANC ≥1500/L Trombocyter ≥100 000/L Hemoglobin ≥9,0 g/dL Lymfocytantal ≥500/L Renal CrCl av Cockcroft-Gault

≥45 mL/min Hepatisk totalbilirubin ≤1,5 ​​× ULN (patienter med känd Gilberts sjukdom: ≤3 × ULN) ASAT, ALT och ALP ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för patienter med levermetastaser) Albumin g/2,5 dL Koagulering PT/INR aPTT ≤1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

aPTT = aktiverat partiellt tromboplastin; ALP=alkaliskt fosfatas; ALT=alaninaminotransferas; ANC=absolut neutrofilantal; AST=aspartataminotransferas; CrCl=kreatininclearance; INR=internationellt normaliserat förhållande; PT = protrombintid; ULN=övre normalgräns.

1. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulantregim.

2. Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening. Positivt hepatit B ytantikroppstest (HBsAb) vid screening, eller negativt HBsAb vid screening åtföljt av något av följande:

   • Negativ total hepatit B-kärnantikropp (HBcAb).
   • Positivt totalt HBcAb-test följt av kvantitativt hepatit B-virus (HBV) DNA <500 IE/ml. OBS: HBV DNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett negativt HBsAg-test, ett negativt HBsAb-test och ett positivt totalt HBcAb-test.
3. Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV antikroppstest följt av ett negativt HCV RNA-test vid screening. HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest.
4. Negativt test för humant immunbristvirus (HIV) vid screening med följande undantag: individer med ett positivt HIV-test vid screening är berättigade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4+ T-cellantal ≥200/L och har en odetekterbar viral belastning.
5. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta om de fullföljt strålbehandling, är kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 2 veckor före studieregistreringen.
6. Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association (NYHA) Functional Classification. För att vara berättigade till denna studie bör patienter ha NYHA-funktionsklassificeringen 2B eller bättre.
7. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandlingen påbörjas. Om en WOCBP har ett uringraviditetstest som inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serum (beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]) graviditetstest att krävas.
8. Effekterna av tiragolumab och atezolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom tiragolumab och atezolizumab såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste WOCBP gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten, under hela tiden under studiens behandlingsperiod och i 90 dagar efter den sista dosen av tiragalumab och 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab. (Se pregnancy Assessment Policy MDACC Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan menstruationsstart (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte patienten uppvisar en tillämplig uteslutningsfaktor, som kan vara något av följande:

1. Postmenopausal (ingen mens under ≥12 månader i följd). Historik av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

2. Ovariesvikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i klimakteriet och har fått strålbehandling av hela bäckenet). Historik av bilateral tubal ligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.

   • Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet, tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela studiens varaktighet och läkemedlets tvättperiod är en acceptabel praxis; periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
   • Män måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom plus spermiedödande medel och samtycka till att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

   Med en kvinnlig partner i fertil ålder måste män som inte är kirurgiskt sterila förbli abstinenta eller använda kondom plus spermiedödande medel under studiens behandlingsperiod och i 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.

   Med en gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus spermiedödande medel under behandlingsperioden i 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab.

   • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
   • Förmåga att följa studieprotokollet.

   Uteslutningskriterier:

   Historik av leptomeningeal sjukdom. ● Okontrollerad tumörrelaterad smärta Patienter som behöver smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas. Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.

   Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om så är lämpligt före inskrivningen.

   • Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna.
   • Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium >1,5 mmo1/L, kalcium >12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN).
   • Aktiv tuberkulos.
   • Fick XRT inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
   • Fick systemiska anticancerterapier (inklusive kemoterapi, immunterapi, riktad terapi eller andra modaliteter som prövningsmedel) inom 21 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast.
   • Före XRT till den eller de målskador som valts för HD-XRT. Tidigare strålning mot LDXRT-målskador är tillåten enligt utredare eller behandlande strålningsonkolog.
   • Olösta biverkningar av grad ≥2 från tidigare anticancerterapi. Patienter med grad 2 neuropati, alopeci eller andra icke-relevanta biverkningar kan bedömas som kvalificerade enligt huvudprövares (PI) bedömning.
   • Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i formuleringen atezolizumab eller tiragolumab.
   • Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
   • Krav på systemisk IV-antibiotika för infektion inom 3 dagar innan studiebehandlingsstart. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
   • Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiebehandling, inom 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
   • Positivt Epstein-Barr-virus (EBV) viralt kapsidantigen IgM-test vid screening. Ett EBV-polymeraskedjereaktion (PCR)-test bör utföras som kliniskt indicerat för att screena för akut infektion eller misstänkt kronisk aktiv infektion. Patienter med positivt EBV PCR-test exkluderas.
   • Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, njursvikt, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom som skulle ha en negativ inverkan på patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem, följsamhet med kliniska studieprocedurer, eller tolkning av studieresultat.
   • Historik med allvarliga (Grad ≥3) imAE som observerats med tidigare PD-1/L1 ICI som ledde till att behandlingen avbröts och att ICI återupptogs var inte möjlig.
   • Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
   • Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel skleros (se bilaga C för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister), med undantagen nedan:
   • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
   • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien.

   • Patienter med eksem, psoriasis lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda: - Utslag måste täcka <10 % av kroppsytan.

     - Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.

   Det har inte förekommit några akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.

   ● Signifikant kardiovaskulär sjukdom (som NYHA klass 2 eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina.

   ● Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien.

   ● Tidigare malignitet inom 5 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens >90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke- melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer.

   ● Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation eller någon aktiv infektion som kan påverka patientsäkerheten.

   ● Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.

   • Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin-2) inom 4 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider (beroende på vilken som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.

   • Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, med följande undantag:

     • Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade till studien.
     • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
   • Tidigare allogen stamcellstransplantation eller organallotransplantation.
   • Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen och inom 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab och 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.