Studio di fase I/Ib su TIraGolumab, AtEzolizumab e radioterapia RadScopal in pazienti affetti da neoplasie solide avanzate (TIGER)

Criteri di inclusione:

Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato. I pazienti devono avere un tumore solido metastatico o non resecabile confermato istologicamente.

1. Saranno ammissibili tutti i tipi istologici, con la preferenza data alle istologie squamose compresi i tumori del polmone, della cervice, della testa e del collo e dell'esofago.
2. I pazienti non devono avere a disposizione opzioni di cura standard oppure le opzioni di cura standard disponibili sono considerate meno efficaci rispetto all'alternativa alla sperimentazione clinica dal medico curante.
3. Aspettativa di vita ≤3 mesi.
4. È consentita una precedente terapia anti-PD-1/PD-L1.
5. I pazienti saranno idonei indipendentemente dal numero di linee terapeutiche precedenti.
6. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
7. I pazienti devono avere almeno tre lesioni attive, con almeno una lesione suscettibile di HD-XRT (50 Gy in 4 frazioni o 30 Gy in 5 frazioni) come determinato dal radioterapista. La ripetizione della radiazione con LD-XRT su siti precedentemente irradiati sarà consentita a discrezione dello sperimentatore o del radioterapista curante.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Appendice A).
9. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definita di seguito:

Tabella 1. Funzione organica adeguata Valori di laboratorio Test di funzionalità sistemica - Valore di laboratorio ANC ematologico ≥1500/l Piastrine ≥100.000/l Emoglobina ≥9,0 g/dl Conta linfocitaria ≥500/l CrCl renale secondo la formula di Cockcroft-Gault

≥45 mL/min Bilirubina totale epatica ≤1,5 ​​× ULN (pazienti con malattia di Gilbert nota: ≤3 × ULN) AST, ALT e ALP ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche) Albumina ≥2,5 g/ dL Coagulazione PT/INR aPTT ≤1,5 ​​x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante per poiché il PT o l'aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

aPTT=tromboplastina parziale attivata; ALP=fosfatasi alcalina; ALT=alanina aminotransferasi; ANC=conta assoluta dei neutrofili; AST=aspartato aminotransferasi; CrCl=clearance della creatinina; INR=rapporto internazionale normalizzato; PT=tempo di protrombina; ULN=limite superiore della norma.

1. Per i pazienti in terapia anticoagulante terapeutica: regime anticoagulante stabile.

2. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening. Test positivo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) allo screening o HBsAb negativo allo screening accompagnato da uno dei seguenti:

   • Anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb).
   • Test HBcAb totale positivo seguito dal DNA quantitativo del virus dell'epatite B (HBV) <500 UI/mL. NOTA: il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo, un test HBsAb negativo e un test HBcAb totale positivo.
3. Test anticorpale contro il virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test positivo per gli anticorpi HCV seguito da un test HCV RNA negativo allo screening. Il test dell'HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
4. Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening con la seguente eccezione: gli individui con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di cellule T CD4+ ≥ 200/L e abbiano un numero non rilevabile carica virale.
5. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare se hanno completato la radioterapia, sono clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
6. I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA). Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono avere una classificazione funzionale NYHA pari o superiore a 2B.
7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. Se una WOCBP ha un test di gravidanza sulle urine che non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero (gonadotropina corionica beta-umana [β-hCG]).
8. Gli effetti di tiragolumab e atezolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché tiragolumab e atezolizumab nonché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le WOCBP devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del periodo di trattamento in studio e per 90 giorni dopo la dose finale di tiragolumab e 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab. (Fare riferimento alla Politica di valutazione della gravidanza MDACC Politica istituzionale n. CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile, che può essere uno dei seguenti:

1. Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥12 mesi consecutivi). Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.

2. Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nell'intervallo della menopausa e hanno ricevuto radioterapia sull'intera pelvi). Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

   • I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino, legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
   • Gli uomini devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo più spermicida e accettare di astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:

   Con una partner femminile in età fertile, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono rimanere in astinenza o utilizzare un preservativo più spermicida durante il periodo di trattamento in studio e per 90 giorni dopo la dose finale di tiragolumab. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo.

   Con una partner incinta, gli uomini devono rimanere in astinenza o utilizzare un preservativo più spermicida durante il periodo di trattamento per 90 giorni dopo la dose finale di tiragolumab.

   • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
   • Capacità di rispettare il protocollo dello studio.

   Criteri di esclusione:

   Storia della malattia leptomeningea. ● Dolore incontrollato correlato al tumore I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile al momento dell'ingresso nello studio. Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti dovrebbero essere guariti dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.

   Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriato, prima dell'arruolamento.

   • Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX®).
   • Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato >1,5 mmo1/L, calcio >12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN).
   • Tubercolosi attiva.
   • XRT ricevuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
   • Terapie sistemiche antitumorali ricevute (incluse chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata o altre modalità come agenti sperimentali) entro 21 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più breve.
   • Precedente XRT alle lesioni target selezionate per HD-XRT. La precedente radioterapia sulle lesioni target LDXRT è consentita a discrezione dello sperimentatore o dell'oncologo che cura le radiazioni.
   • EA di grado ≥2 irrisolti derivanti da una precedente terapia antitumorale. I pazienti con neuropatia di grado 2, alopecia o altri eventi avversi non rilevanti possono essere ritenuti idonei a discrezione dello sperimentatore principale (PI).
   • Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o tiragolumab.
   • Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
   • Richiesta di antibiotici sistemici per via endovenosa per l'infezione entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.
   • Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento in studio, entro 90 giorni dopo la dose finale di tiragolumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.
   • Test positivo per l'IgM dell'antigene del capside virale del virus Epstein-Barr (EBV) allo screening. Un test della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'EBV deve essere eseguito come clinicamente indicato per individuare un'infezione acuta o una sospetta infezione cronica attiva. Sono esclusi i pazienti con test EBV PCR positivo.
   • Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, insufficienza renale, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica che potrebbe avere un impatto negativo sulla partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza, compliance con le procedure dello studio clinico o l’interpretazione dei risultati dello studio.
   • Non è stata possibile una storia di imAE gravi (grado ≥ 3) osservati con precedenti ICI PD-1/L1 che hanno portato all’interruzione del trattamento e al nuovo trattamento con ICI.
   • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace.
   • Malattia autoimmune attiva o pregressa o deficienza immunitaria, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedere Appendice C per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e immunitarie carenze), con le eccezioni elencate di seguito:
   • Sono idonei per lo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono l'ormone sostitutivo della tiroide.
   • Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.

   • I pazienti con eczema, psoriasi lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, sono esclusi i pazienti con artrite psoriasica) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: - L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea.

     - La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.

   Non si sono verificati casi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.

   ● Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe NYHA 2 o superiore, infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.

   ● Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.

   ● Storia di tumori maligni nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es., tasso di OS a 5 anni >90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, non- carcinoma cutaneo del melanoma, cancro della prostata localizzato, carcinoma duttale in situ o cancro uterino in stadio I.

   ● Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe influire sulla sicurezza del paziente.

   ● Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.

   • Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

   • Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

     • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio.
     • Sono idonei per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per malattia polmonare ostruttiva cronica o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
   • Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o allotrapianto di organi.
   • Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio ed entro 90 giorni dalla dose finale di tiragolumab e 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.