Fase I/Ib-forsøg med TIraGolumab, AtEzolizumab og RadScopal stråling hos patienter med avancerede solide maligniteter (TIGER)

Inklusionskriterier:

Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring. Patienter skal have en histologisk bekræftet metastatisk eller ikke-operabel solid tumor.

1. Alle histologiske typer vil være berettigede, med fortrinsstilling givet til pladehudshistologier, herunder lunge-, livmoderhals-, hoved- og halscancer samt kræft i spiserøret.
2. Patienter må ikke have tilgængelige standardbehandlingsmuligheder, eller tilgængelige standardbehandlingsmuligheder anses for at være mindre effektive end det kliniske forsøgsalternativ af den behandlende læge.
3. Forventet levetid ≤3 måneder.
4. Forudgående anti-PD-1/PD-L1-behandling er tilladt.
5. Patienter vil være berettigede uanset antallet af tidligere behandlingslinjer.
6. Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1.
7. Patienter skal have mindst tre aktive læsioner, med mindst én læsion, der er modtagelig for HD-XRT (50 Gy i 4 fraktioner eller 30 Gy i 5 fraktioner) som bestemt af strålingsonkologen. Gentagen stråling med LD-XRT til tidligere bestrålede steder vil være tilladt efter investigator eller behandlende strålingsonkologens skøn.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag A).
9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

Tabel 1. Tilstrækkelig organfunktion Laboratorieværdier Systemisk funktionstest - Laboratorieværdi Hæmatologisk ANC ≥1500/L Blodplader ≥100.000/L Hæmoglobin ≥9,0 g/dL Lymfocyttal ≥500/L Renal CrCl af Cockcroft-Gault

≥45 mL/min Hepatisk total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (patienter med kendt Gilbert-sygdom: ≤3 × ULN) AST, ALT og ALP ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for patienter med levermetastaser) Albumin g/2,5 dL Koagulation PT/INR aPTT ≤1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

aPTT = aktiveret partiel tromboplastin; ALP = alkalisk phosphatase; ALT=alaninaminotransferase; ANC=absolut neutrofiltal; AST = aspartataminotransferase; CrCl=creatininclearance; INR=international normaliseret ratio; PT = protrombintid; ULN = øvre normalgrænse.

1. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime.

2. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening. Positiv hepatitis B overfladeantistof (HBsAb) test ved screening eller negativ HBsAb ved screening ledsaget af en af ​​følgende:

   • Negativt totalt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb).
   • Positiv total HBcAb-test efterfulgt af kvantitativ hepatitis B-virus (HBV) DNA <500 IE/ml. BEMÆRK: HBV DNA-testen udføres kun for patienter, der har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test.
3. Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.
4. Negativ human immundefektvirus (HIV) test ved screening med følgende undtagelse: personer med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4+ T-celletal ≥200/L og har en uopdagelig viral belastning.
5. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, hvis de har gennemført strålebehandling, er klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 2 uger før studieindskrivning.
6. Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association (NYHA) Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter have NYHA funktionel klassificering på 2B eller bedre.
7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af studiebehandlingen. Hvis en WOCBP har en uringraviditetstest, der ikke kan bekræftes som negativ, vil en serum (beta-humant choriongonadotropin [β-hCG]) graviditetstest være påkrævet.
8. Virkningerne af tiragolumab og atezolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi tiragolumab og atezolizumab samt andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal WOCBP acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart, i hele varigheden af undersøgelsens behandlingsperiode og i 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab og 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab. (Se Graviditetsvurderingspolitik MDACCs institutionelle politik # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer med en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

1. Postmenopausal (ingen menstruation i ≥12 på hinanden følgende måneder). Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

2. Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen og har modtaget strålebehandling af hele bækkenet). Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

   • Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin anordning, tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare svangerskabsforebyggende midler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
   • Mænd skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom plus sæddræbende middel og acceptere at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

   Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus sæddræbende midler i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 90 dage efter den sidste dosis tiragolumab. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

   Med en gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus sæddræbende middel under behandlingsperioden i 90 dage efter den sidste dosis tiragolumab.

   • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
   • Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen.

   Ekskluderingskriterier:

   Historie om leptomeningeal sygdom. ● Ukontrollerede tumorrelaterede smerter Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime ved studiestart. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.

   Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.

   • Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.
   • Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium >1,5 mmo1/L, calcium >12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN).
   • Aktiv tuberkulose.
   • Modtog XRT inden for 14 dage før studiebehandlingsstart.
   • Modtog systemiske kræftbehandlinger (inklusive kemoterapi, immunterapi, målrettet terapi eller andre modaliteter såsom forsøgsmidler) inden for 21 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest.
   • Før XRT til den eller de mållæsioner, der er valgt til HD-XRT. Tidligere stråling til LDXRT-mållæsioner er tilladt pr. investigator eller behandlende strålingsonkologs skøn.
   • Uafklarede bivirkninger af grad ≥2 fra tidligere kræftbehandling. Patienter med grad 2 neuropati, alopeci eller andre ikke-relevante AE'er kan anses for at være berettigede efter hovedinvestigatorens (PI) skøn.
   • Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller tiragolumab-formuleringen.
   • Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
   • Krav om systemisk IV-antibiotika til infektion inden for 3 dage før påbegyndelse af studiebehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
   • Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsesbehandling, inden for 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
   • Positiv Epstein-Barr virus (EBV) viral capsid antigen IgM test ved screening. En EBV-polymerasekædereaktion (PCR)-test bør udføres som klinisk indiceret for at screene for akut infektion eller formodet kronisk aktiv infektion. Patienter med en positiv EBV PCR-test er udelukket.
   • Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, nyresvigt, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom, der ville have en negativ indvirkning på patientens deltagelse i det kliniske studie på grund af sikkerhedsproblemer, compliance med kliniske undersøgelsesprocedurer, eller fortolkning af undersøgelsesresultater.
   • Anamnese med alvorlige (grad ≥3) imAEs observeret med tidligere PD-1/L1 ICI, som førte til behandlingsophør og genudsættelse med ICI, var ikke mulig.
   • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
   • Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagren syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel sklerose (se bilag C for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med undtagelserne nedenfor:
   • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
   • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

   • Patienter med eksem, psoriasis lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt: - Udslæt skal dække <10 % af kropsoverfladen.

     - Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider.

   Der har ikke været nogen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.

   ● Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom NYHA klasse 2 eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.

   ● Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.

   ● Anamnese med malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate >90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, ikke- melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft.

   ● Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af infektionskomplikationer, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden.

   ● Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund af fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.

   • Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin-2) inden for 4 uger eller 5 halveringstider for lægemiddeleliminering (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af studiebehandling.

   • Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) inden for 2 uger før påbegyndelse af studiebehandlingen med følgende undtagelser:

     • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen.
     • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
   • Forudgående allogen stamcelletransplantation eller organallotransplantation.
   • Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling og inden for 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab og 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.