진행성 고형 악성종양 환자를 대상으로 한 TIraGolumab, AtEzolizumab 및 RadScopal 방사선 조사에 대한 I/Ib상 시험(TIGER)

포함 기준:

사전 동의서 서명 당시 연령이 18세 이상인 환자는 조직학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능한 고형 종양이 있어야 합니다.

1. 폐암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암을 포함한 편평상피 조직학을 우선으로 하여 모든 조직학적 유형이 적합합니다.
2. 환자는 이용 가능한 표준 치료 옵션이 없어야 합니다. 또는 이용 가능한 표준 치료 옵션이 치료 의사에 의해 임상 시험 대안보다 덜 효과적이라고 간주됩니다.
3. 기대 수명은 3개월 이하입니다.
4. 사전 항PD-1/PD-L1 치료가 허용됩니다.
5. 환자는 이전 치료 라인 수에 관계없이 자격을 갖추게 됩니다.
6. 환자는 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
7. 환자는 적어도 3개의 활성 병변이 있어야 하며, 방사선 종양 전문의의 판단에 따라 HD-XRT(4분할에 50Gy 또는 5분할에 30Gy)를 적용할 수 있는 적어도 1개의 병변이 있어야 합니다. 이전에 조사한 부위에 LD-XRT를 사용한 반복 방사선 조사는 조사자 또는 치료 방사선 종양 전문의의 재량에 따라 허용됩니다.
8. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태는 0 또는 1입니다(부록 A).
9. 아래에 정의된 적절한 기관 및 골수 기능:

표 1. 적절한 기관 기능 검사실 값 전신 기능 검사 - 검사실 값 혈액학적 ANC ≥1500/L 혈소판 ≥100,000/L 헤모글로빈 ≥9.0g/dL 림프구 수 ≥500/L Cockcroft-Gault 공식에 따른 신장 CrCl

≥45 mL/min 간 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN (알려진 길버트병 환자: ≤3 × ULN) AST, ALT 및 ALP ≤2.5 × ULN (간 전이 환자의 경우 ≤5 × ULN) 알부민 ≥2.5 g/ dL 응고 PT/INR aPTT ≤1.5 x ULN 환자가 다음과 같이 항응고제 치료를 받고 있지 않은 경우 PT 또는 aPTT가 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한

aPTT=활성화된 부분 트롬보플라스틴; ALP=알칼리성 포스파타제; ALT=알라닌 아미노트랜스퍼라제; ANC=절대 호중구 수; AST=아스파르트산 아미노트랜스퍼라제; CrCl=크레아티닌 청소율; INR=국제 표준화 비율; PT=프로트롬빈 시간; ULN=정상의 상한.

1. 치료적 항응고제를 투여받는 환자의 경우: 안정적인 항응고제 처방.

2. 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사 음성. 스크리닝 시 B형 간염 표면 항체(HBsAb) 검사 양성, 또는 다음 중 하나를 동반한 스크리닝 시 HBsAb 음성:

   • 음성 B형 간염 핵심 항체(HBcAb).
   • 총 HBcAb 검사에서 양성 반응을 보인 후 B형 간염 바이러스(HBV) DNA <500 IU/mL의 정량적 결과가 나왔습니다. 참고: HBV DNA 검사는 HBsAg 검사 음성, HBsAb 검사 음성, 총 HBcAb 검사 양성인 환자에게만 시행됩니다.
3. 스크리닝 시 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 검사 음성, 또는 스크리닝 시 HCV 항체 검사 양성 후 HCV RNA 검사 음성. HCV RNA 검사는 HCV 항체 검사가 양성인 환자에게만 시행됩니다.
4. 다음 예외를 제외하고 스크리닝 시 음성 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 검사: 스크리닝 시 HIV 검사에서 양성인 개인은 항레트로바이러스 치료에 안정적이고 CD4+ T 세포 수가 ≥200/L이고 검출 불가능한 상태인 경우 자격이 있습니다. 바이러스 부하.
5. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자는 방사선 요법을 완료하고 임상적으로 안정적이며 연구 등록 전 최소 2주 동안 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우 참여할 수 있습니다.
6. 심장 질환의 병력이나 현재 증상이 알려진 환자 또는 심장독성 약물 치료 병력이 있는 환자는 뉴욕심장협회(NYHA) 기능 분류를 사용하여 심장 기능에 대한 임상적 위험 평가를 받아야 합니다. 이 임상시험에 참가하려면 환자의 NYHA 기능 분류가 2B 이상이어야 합니다.
7. 가임 여성(WOCBP)은 연구 치료 시작 전 72시간 이내에 소변 임신 검사에서 음성 반응을 받아야 합니다. WOCBP에 음성으로 확인될 수 없는 소변 임신 검사가 있는 경우, 혈청(베타-인간 융모성 성선 자극 호르몬[β-hCG]) 임신 검사가 필요합니다.
8. 티라골루맙과 아테졸리주맙이 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 이 시험에 사용된 티라골루맙, 아테졸리주맙 및 기타 치료제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 WOCBP는 연구 시작 전 해당 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 치료 기간, 티라골루맙 최종 투여 후 90일, 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 동안. (임신 평가 정책 MDACC 기관 정책 # CLN1114 참조). 여기에는 환자가 다음 중 하나일 수 있는 적용 가능한 배제 요인을 나타내지 않는 한 월경 시작(초기 8세)부터 55세 사이의 모든 여성 환자가 포함됩니다.

1. 폐경기(12개월 이상 연속 월경이 없는 경우). 자궁절제술 또는 양측 난관난소절제술의 병력.

2. 난소부전(폐경기의 난포자극호르몬 및 에스트라디올, 골반 전체 방사선 치료를 받은 경우). 양측 난관 결찰 또는 기타 외과적 불임 시술의 병력.

   • 승인된 피임 방법은 다음과 같습니다. 호르몬 피임법(예: 피임약, 주사제, 임플란트, 경피 패치, 질 링), 자궁 내 장치, 난관 결찰 또는 자궁 적출술, 정관 절제술 후 피험자/파트너, 이식형 또는 주사형 피임약, 콘돔과 살정제. 총 연구 기간 및 약물 휴약 기간 동안 성행위에 참여하지 않는 것은 허용되는 관행입니다. 그러나 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신을 하였거나 임신이 의심되는 경우, 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
   • 남성은 아래에 정의된 대로 금욕(이성애 성교 자제)을 유지하거나 콘돔과 살정제를 사용하고 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 합니다.

   가임기 여성 파트너와 함께 수술적으로 불임이 아닌 남성은 연구 치료 기간 동안과 티라골루맙 최종 투여 후 90일 동안 금욕을 유지하거나 콘돔과 살정제를 사용해야 합니다. 남성은 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.

   임신한 여성 파트너가 있는 경우, 남성은 티라골루맙 최종 투여 후 90일 동안 치료 기간 동안 금욕을 유지하거나 콘돔과 살정제를 사용해야 합니다.

   • 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지.
   • 연구 프로토콜을 준수하는 능력.

   제외 기준:

   연수막병의 병력. ● 조절되지 않는 종양 관련 통증 진통제가 필요한 환자는 연구 시작 시 안정적인 처방을 받아야 합니다. 완화적 방사선 치료가 가능한 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 등록 전에 치료해야 합니다. 환자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다. 필요한 최소 복구 기간은 없습니다.

   추가 성장으로 인해 기능적 결함이나 난치성 통증(예: 현재 척수 압박과 연관되지 않은 경막외 전이)을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변은 등록 전에 적절한 경우 국소 부위 치료를 고려해야 합니다.

   • 조절되지 않는 흉막삼출, 심낭삼출 또는 반복적인 배액 절차(월 1회 이상)가 필요한 복수. 유치 카테터(예: PleurX®)가 있는 환자는 허용됩니다.
   • 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 >1.5mmo1/L, 칼슘 >12mg/dL 또는 교정된 혈청 칼슘 > ULN).
   • 활동성 결핵.
   • 연구 치료 시작 전 14일 이내에 XRT를 받았습니다.
   • 21일 또는 약물 반감기 5일 중 더 짧은 기간 이내에 항암 전신 요법(화학요법, 면역요법, 표적 요법 또는 임상시험용 제제와 같은 기타 양식 포함)을 받은 경우.
   • HD-XRT를 위해 선택된 표적 병변에 대한 XRT 이전. LDXRT 표적 병변에 대한 이전 방사선 조사는 조사자 또는 치료 방사선 종양학자의 재량에 따라 허용됩니다.
   • 이전 항암 요법으로 인한 해결되지 않은 2등급 이상의 AE. 2등급 신경병증, 탈모증 또는 기타 관련 없는 AE가 있는 환자는 연구책임자(PI)의 재량에 따라 적격하다고 간주될 수 있습니다.
   • 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품이나 아테졸리주맙 또는 티라골루맙 제제의 모든 성분에 대한 과민증이 있는 것으로 알려져 있습니다.
   • 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력.
   • 연구 치료 시작 전 3일 이내에 감염에 대한 전신 IV 항생제가 필요합니다. 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.
   • 연구 치료 시작 전 4주 이내에 약독화 생백신으로 치료하거나, 연구 치료 중에 그러한 백신이 필요할 것으로 예상되는 경우, 티라골루맙 최종 투여 후 90일 이내, 또는 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 이내에.
   • 스크리닝 시 엡스타인-바 바이러스(EBV) 바이러스 캡시드 항원 IgM 테스트가 양성입니다. EBV 중합효소연쇄반응(PCR) 검사는 급성 감염 또는 의심되는 만성 활동성 감염을 선별하기 위해 임상적으로 지시된 대로 수행되어야 합니다. EBV PCR 검사 양성 환자는 제외됩니다.
   • 진행성 또는 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 신부전, 심부정맥 또는 안전 문제, 규정 준수로 인해 환자의 임상 연구 참여에 부정적인 영향을 줄 수 있는 정신 질환을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환 임상 연구 절차 또는 연구 결과의 해석.
   • 이전 PD-1/L1 ICI에서 관찰되어 치료 중단 및 ICI 재투여로 이어진 중증(등급 ≥3) imAE의 병력은 불가능했습니다.
   • 특발성 폐섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 선별 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴의 증거.
   • 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 또는 다발성 경화증(자가면역 ​​질환 및 면역 결핍에 대한 보다 포괄적인 목록은 부록 C 참조), 아래 나열된 예외:
   • 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있고 갑상선 대체 호르몬을 복용 중인 환자가 연구 대상입니다.
   • 인슐린 요법을 받고 있는 조절된 제1형 당뇨병 환자가 연구에 참여할 수 있습니다.

   • 습진, 만성 단순 건선 태선 또는 피부과적 징후만 있는 백반증이 있는 환자(예: 건선성 관절염 환자는 제외)는 다음 조건이 모두 충족되는 경우 연구에 적합합니다. - 발진이 체표면적의 10% 미만을 차지해야 합니다.

     - 질병은 기준선에서 잘 조절되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.

   지난 12개월 이내에 솔라렌과 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구용 칼시뉴린 억제제, 고효능 또는 경구용 코르티코스테로이드를 필요로 하는 기저 질환의 급성 악화는 발생하지 않았습니다.

   ● 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 심각한 심혈관 질환(예: NYHA 클래스 2 이상의 심장 질환, 심근경색 또는 뇌혈관 사고), 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증.

   ● 연구 치료 시작 전 4주 이내에 대수술을 받았거나, 연구 기간 동안 대수술이 필요할 것으로 예상되는 경우.

   ● 전이 또는 사망 위험이 미미한 악성 종양(예: 5년 OS 비율 >90%)을 제외하고 선별검사 전 5년 이내에 적절하게 치료된 자궁경부 상피내암종, 비-암종의 병력 흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 상피내관 암종, 또는 I기 자궁암.

   ● 연구 치료 시작 전 4주 이내에 심각한 감염(감염 합병증, 균혈증 또는 중증 폐렴으로 인한 입원, 또는 환자 안전에 영향을 미칠 수 있는 모든 활동성 감염을 포함하되 이에 국한되지 않음).

   ● 시험약의 사용을 금지하는 기타 질병, 대사 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견은 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증으로 인한 위험이 높게 만들 수 있습니다.

   • 연구 치료 시작 전 4주 또는 5회의 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 전신 면역자극제(인터페론 및 인터루킨-2를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료합니다.

   • 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양괴사인자제를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 사용한 치료(다음 예외):

     • 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 전신 면역억제제의 1회 펄스 투여(예: 조영제 알레르기에 대해 48시간 코르티코스테로이드)를 받은 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.
     • 미네랄코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환이나 천식을 위한 코르티코스테로이드, 기립성 저혈압이나 부신 기능 부전을 위한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 적합합니다.
   • 이전 동종 줄기세포 이식 또는 장기 동종이식.
   • 임신 또는 모유 수유, 또는 연구 치료 기간 중 및 티라골루맙 최종 투여 후 90일 이내 및 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 이내 임신할 의도.