Ensayo de fase I / Ib de TIraGolumab, AtEzolizumab y radiación RadScopal en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas (TIGER)

Criterios de inclusión:

Edad ≥18 años al momento de la firma del formulario de consentimiento informado. Los pacientes deben tener un tumor sólido irresecable o metastásico confirmado histológicamente.

1. Serán elegibles todos los tipos histológicos, dándose preferencia a las histologías escamosas, incluidos los cánceres de pulmón, cuello uterino, cabeza y cuello y esófago.
2. Los pacientes no deben tener opciones de atención estándar disponibles o las opciones de atención estándar disponibles se consideran menos efectivas que la alternativa del ensayo clínico según el médico tratante.
3. Esperanza de vida ≤3 meses.
4. Se permite la terapia previa anti-PD-1/PD-L1.
5. Los pacientes serán elegibles independientemente de la cantidad de líneas de terapia anteriores.
6. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1.
7. Los pacientes deben tener al menos tres lesiones activas, con al menos una lesión susceptible de HD-XRT (50 Gy en 4 fracciones o 30 Gy en 5 fracciones) según lo determine el oncólogo radioterapeuta. Se permitirá repetir la radiación con LD-XRT en sitios previamente irradiados a discreción del investigador o del oncólogo radioterapeuta tratante.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice A).
9. Función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

Tabla 1. Función adecuada de órganos Valores de laboratorio Prueba de función sistémica - Valor de laboratorio RAN hematológico ≥1500/L Plaquetas ≥100.000/L Hemoglobina ≥9,0 g/dL Recuento de linfocitos ≥500/L CrCl renal según fórmula de Cockcroft-Gault

≥45 ml/min Hepática Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: ≤3 × LSN) AST, ALT y ALP ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas) Albúmina ≥2,5 g/ dL Coagulación PT/INR aPTT ≤1,5 ​​x LSN a menos que el paciente esté recibiendo Terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

aPTT=tromboplastina parcial activada; ALP=fosfatasa alcalina; ALT = alanina aminotransferasa; RAN = recuento absoluto de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferasa; CrCl=aclaramiento de creatinina; INR=razón normalizada internacional; PT=tiempo de protrombina; LSN = límite superior de lo normal.

1. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.

2. Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en el momento del cribado. Prueba de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) positiva en el momento de la selección, o HBsAb negativa en el momento de la selección, acompañada de cualquiera de los siguientes:

   • Anticuerpo total negativo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb).
   • Prueba de HBcAb total positiva seguida de ADN cuantitativo del virus de la hepatitis B (VHB) <500 UI/mL. NOTA: La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBsAg negativa, una prueba de HBsAb negativa y una prueba de HBcAb total positiva.
3. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará únicamente en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.
4. Prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) negativa en el momento de la selección con la siguiente excepción: las personas con una prueba de VIH positiva en el momento de la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de células T CD4+ ≥200/L y tengan un nivel indetectable. carga viral.
5. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar si completaron la radioterapia, están clínicamente estables y no requieren tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
6. Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association (NYHA). Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben tener una clasificación funcional de la NYHA de 2B o mejor.
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Si un WOCBP tiene una prueba de embarazo en orina que no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]).
8. Se desconocen los efectos de tiragolumab y atezolizumab en el feto humano en desarrollo. Por este motivo y debido a que se sabe que tiragolumab y atezolizumab, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, WOCBP debe aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante el tiempo que dure el mismo. del período de tratamiento del estudio, y durante 90 días después de la dosis final de tiragolumab y 5 meses después de la dosis final de atezolizumab. (Consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional del MDACC n.° CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable, que puede ser uno de los siguientes:

1. Posmenopáusica (sin menstruación en ≥12 meses consecutivos). Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.

2. Insuficiencia ovárica (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico y haber recibido radioterapia pélvica completa). Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.

   • Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino, ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del estudio y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
   • Los hombres deben aceptar permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar condón más espermicida, y aceptar abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

   Con una pareja femenina en edad fértil, los hombres que no sean quirúrgicamente esterilizados deben permanecer en abstinencia o usar condón más espermicida durante el período de tratamiento del estudio y durante 90 días después de la dosis final de tiragolumab. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo.

   Con una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar condón más espermicida durante el período de tratamiento durante 90 días después de la dosis final de tiragolumab.

   • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
   • Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio.

   Criterios de exclusión:

   Historia de enfermedad leptomeníngea. ● Dolor no controlado relacionado con el tumor. Los pacientes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.

   Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para la terapia locorregional, si corresponde, antes de la inscripción.

   • Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
   • Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado >1,5 mmo1/L, calcio >12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN).
   • Tuberculosis activa.
   • Recibió XRT dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
   • Recibió terapias sistémicas contra el cáncer (incluidas quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida u otras modalidades, como agentes en investigación) dentro de los 21 días o las 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto.
   • XRT previa a las lesiones objetivo seleccionadas para HD-XRT. Se permite la radiación previa a las lesiones objetivo de LDXRT según el criterio del investigador o del oncólogo radioterapeuta tratante.
   • AA de grado ≥2 no resueltos debido a una terapia anticancerígena previa. Los pacientes con neuropatía de Grado 2, alopecia u otros EA no relevantes pueden considerarse elegibles a discreción del investigador principal (PI).
   • Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o tiragolumab.
   • Historial de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
   • Requisito de antibióticos intravenosos sistémicos para la infección dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
   • Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio, dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab, o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.
   • Prueba positiva de IgM del antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (VEB) en el momento de la selección. Se debe realizar una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VEB según esté clínicamente indicado para detectar infección aguda o sospecha de infección activa crónica. Se excluyen los pacientes con una prueba de PCR del VEB positiva.
   • Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, insuficiencia renal, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica que afectaría negativamente la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad, cumplimiento. con los procedimientos del estudio clínico o la interpretación de los resultados del estudio.
   • Antecedentes de IMAE graves (Grado ≥3) observados con ICI PD-1/L1 previo que llevaron a la interrupción del tratamiento y no fue posible volver a iniciar el tratamiento con ICI.
   • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
   • Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré. o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice C para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las excepciones enumerados a continuación:
   • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

   • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones: - La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.

     - La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.

   No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina oral o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

   ● Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca NYHA Clase 2 o mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.

   ● Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.

   ● Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años previos a la evaluación, con excepción de malignidades con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años >90%), como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.

   ● Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.

   ● Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un medicamento en investigación puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.

   • Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

   • Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

     • Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda en dosis bajas o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
     • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, o corticosteroides en dosis bajas para hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
   • Trasplante alogénico de células madre o aloinjerto de órganos previo.
   • Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio y dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab y 5 meses después de la dosis final de atezolizumab.