Ensaio de fase I/Ib de TIraGolumab, AtEzolizumab e radiação RadScopal em pacientes com doenças malignas sólidas avançadas (TIGER)

Critérios de inclusão:

Idade ≥18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento informado. Os pacientes devem ter um tumor sólido metastático ou irressecável confirmado histologicamente.

1. Todos os tipos histológicos serão elegíveis, com preferência para histologias escamosas, incluindo câncer de pulmão, cervical, cabeça e pescoço e esôfago.
2. Os pacientes não devem ter opções de tratamento padrão disponíveis ou as opções de tratamento padrão disponíveis são consideradas menos eficazes do que a alternativa de ensaio clínico pelo médico assistente.
3. Expectativa de vida ≤3 meses.
4. A terapia prévia anti-PD-1/PD-L1 é permitida.
5. Os pacientes serão elegíveis independentemente do número de linhas de terapia anteriores.
6. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.
7. Os pacientes devem ter pelo menos três lesões ativas, com pelo menos uma lesão passível de HD-XRT (50 Gy em 4 frações ou 30 Gy em 5 frações) conforme determinado pelo oncologista de radiação. A repetição da radiação com LD-XRT em locais previamente irradiados será permitida a critério do investigador ou do oncologista responsável pelo tratamento.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Apêndice A).
9. Função adequada de órgãos e medula conforme definido abaixo:

Tabela 1. Valores laboratoriais de função orgânica adequados Teste de função sistêmica - Valor laboratorial ANC hematológica ≥1500/L Plaquetas ≥100.000/L Hemoglobina ≥9,0 g/dL Contagem de linfócitos ≥500/L CrCl renal pela fórmula de Cockcroft-Gault

≥45 mL/min Hepática Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (Pacientes com doença de Gilbert conhecida: ≤3 × LSN) AST, ALT e ALP ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas) Albumina ≥2,5 g/ dL Coagulação PT/INR aPTT ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP ou o aPTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

aPTT=tromboplastina parcial ativada; FA=fosfatase alcalina; ALT=alanina aminotransferase; CAN=contagem absoluta de neutrófilos; AST=aspartato aminotransferase; CrCl=clearance de creatinina; INR=razão normalizada internacional; PT=tempo de protrombina; LSN=limite superior do normal.

1. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável.

2. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem. Teste de anticorpos de superfície da hepatite B (HBsAb) positivo na triagem, ou HBsAb negativo na triagem acompanhado por um dos seguintes:

   • Anticorpo total negativo para hepatite B (HBcAb).
   • Teste HBcAb total positivo seguido de DNA quantitativo do vírus da hepatite B (HBV) <500 UI/mL. NOTA: O teste de DNA do HBV será realizado apenas para pacientes que apresentarem um teste HBsAg negativo, um teste HBsAb negativo e um teste HBcAb total positivo.
3. Teste de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpos contra o HCV positivo seguido de um teste de RNA do HCV negativo na triagem. O teste de RNA do HCV será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpos do HCV positivo.
4. Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem, com a seguinte exceção: indivíduos com teste positivo para HIV na triagem são elegíveis, desde que estejam estáveis ​​na terapia antirretroviral, tenham uma contagem de células T CD4+ ≥200/L e tenham uma contagem indetectável de células T CD4+ ≥200/L. carga viral.
5. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar se completaram a radioterapia, estão clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteróides por pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo.
6. Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca usando a Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA). Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ter classificação funcional NYHA de 2B ou melhor.
7. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina negativo 72 horas antes do início do tratamento do estudo. Se um WOCBP tiver um teste de gravidez de urina que não possa ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico (gonadotrofina coriônica humana beta [β-hCG]).
8. Os efeitos do tiragolumabe e do atezolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque o tiragolumabe e o atezolizumabe, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, o WOCBP deve concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o período do período de tratamento do estudo e por 90 dias após a dose final de tiragolumabe e 5 meses após a dose final de atezolizumabe. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MDACC # CLN1114). Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

1. Pós-menopausa (sem menstruação em ≥12 meses consecutivos). História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.

2. Insuficiência ovariana (hormônio folículo-estimulante e estradiol na faixa da menopausa e receberam radioterapia pélvica completa). História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

   • Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino, laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro após vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do estudo e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
   • Os homens devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo mais espermicida, e concordar em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo:

   Com uma parceira com potencial para engravidar, os homens que não são cirurgicamente estéreis devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais espermicida durante o período de tratamento do estudo e por 90 dias após a dose final de tiragolumabe. Os homens devem abster-se de doar esperma durante o mesmo período.

   Com uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais espermicida durante o período de tratamento por 90 dias após a dose final de tiragolumabe.

   • Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
   • Capacidade de cumprir o protocolo do estudo.

   Critérios de exclusão:

   História de doença leptomeníngea. ● Dor não controlada relacionada ao tumor Os pacientes que necessitam de analgésicos devem estar em regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.

   Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com crescimento adicional (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição.

   • Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente). Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX®) são permitidos.
   • Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado >1,5 mmo1/L, cálcio >12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN).
   • Tuberculose ativa.
   • Recebeu XRT 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
   • Recebeu terapias sistêmicas anticâncer (incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada ou outras modalidades, como agentes em investigação) dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais curto.
   • Antes do XRT para a(s) lesão(ões) alvo selecionada(s) para HD-XRT. A radiação anterior para lesões alvo de LDXRT é permitida a critério do investigador ou do oncologista responsável pelo tratamento.
   • EAs de grau ≥2 não resolvidos de terapia anticâncer anterior. Pacientes com neuropatia de Grau 2, alopecia ou outros EAs não relevantes podem ser considerados elegíveis a critério do investigador principal (PI).
   • Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou tiragolumabe.
   • História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
   • Necessidade de antibióticos intravenosos sistêmicos para infecção dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
   • Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento do estudo, dentro de 90 dias após a dose final de tiragolumabe, ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe.
   • Teste IgM do antígeno do capsídeo viral positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) na triagem. Um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do EBV deve ser realizado conforme indicação clínica para rastrear infecção aguda ou suspeita de infecção crônica ativa. Pacientes com teste PCR EBV positivo são excluídos.
   • Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, insuficiência renal, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica que possa impactar negativamente a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança, adesão com procedimentos de estudos clínicos ou interpretação dos resultados do estudo.
   • Não foi possível história de imAEs graves (Grau ≥3) observados com ICI PD-1/L1 anterior que levaram à descontinuação do tratamento e à reintrodução com ICI.
   • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada de tórax.
   • Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla (ver Apêndice C para uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as exceções listadas abaixo:
   • Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
   • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.

   • Pacientes com eczema, psoríase líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as seguintes condições sejam atendidas: - A erupção cutânea deve cobrir <10% da área de superfície corporal.

     - A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.

   Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requereram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.

   ● Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca Classe 2 ou superior da NYHA, infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular) nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável.

   ● Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.

   ● História de malignidade nos 5 anos anteriores à triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos >90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, não- carcinoma de pele melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.

   ● Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção activa que possa afectar a segurança do paciente.

   ● Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indica o uso de um medicamento experimental, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.

   • Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

   • Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

     • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
     • Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
   • Transplante alogênico prévio de células-tronco ou aloenxerto de órgão.
   • Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo e dentro de 90 dias após a dose final de tiragolumabe e 5 meses após a dose final de atezolizumabe.