Fase I/Ib-studie av TIraGolumab, AtEzolizumab og RadScopal stråling hos pasienter med avanserte solide maligniteter (TIGER)

Inkluderingskriterier:

Alder ≥18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema Pasienter må ha en histologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbar solid tumor.

1. Alle histologiske typer vil være kvalifisert, med preferanse gitt til plateepitelhistologier inkludert lunge-, livmorhals-, hode- og nakkekreft og spiserørskreft.
2. Pasienter må ikke ha tilgjengelige standardbehandlingsalternativer eller tilgjengelig(e) standardbehandlingsalternativ(er) anses å være mindre effektive enn det kliniske forsøksalternativet av behandlende lege.
3. Forventet levealder ≤3 måneder.
4. Tidligere anti-PD-1/PD-L1-behandling er tillatt.
5. Pasienter vil være kvalifisert uavhengig av antall tidligere behandlingslinjer.
6. Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1.
7. Pasienter må ha minst tre aktive lesjoner, med minst én lesjon som er mottakelig for HD-XRT (50 Gy i 4 fraksjoner eller 30 Gy i 5 fraksjoner) som bestemt av strålingsonkologen. Gjentatt stråling med LD-XRT til tidligere bestrålte steder vil være tillatt etter vurdering av etterforskeren eller den behandlende strålingsonkologen.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 (vedlegg A).
9. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

Tabell 1. Tilstrekkelig organfunksjon Laboratorieverdier Systemisk funksjonstest - Laboratorieverdi Hematologisk ANC ≥1500/L Blodplater ≥100 000/L Hemoglobin ≥9,0 g/dL Lymfocyttantall ≥500/L Renal CrCl av Cockcroft-Gault

≥45 mL/min Hepatisk Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (pasienter med kjent Gilbert-sykdom: ≤3 × ULN) AST, ALT og ALP ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for pasienter med levermetastaser) Albumin g/2,5 dL Koagulasjon PT/INR aPTT ≤1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

aPTT = aktivert delvis tromboplastin; ALP = alkalisk fosfatase; ALT=alaninaminotransferase; ANC=absolutt nøytrofiltall; AST = aspartataminotransferase; CrCl=kreatininclearance; INR=international normalized ratio; PT = protrombintid; ULN=øvre normalgrense.

1. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime.

2. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening. Positiv hepatitt B overflateantistofftest (HBsAb) ved screening, eller negativ HBsAb ved screening ledsaget av ett av følgende:

   • Negativt totalt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb).
   • Positiv total HBcAb-test etterfulgt av kvantitativt hepatitt B-virus (HBV) DNA <500 IE/ml. MERK: HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test.
3. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.
4. Negativ test for humant immunsviktvirus (HIV) ved screening med følgende unntak: individer med en positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4+ T-celletall ≥200/L og har en uoppdagelig viral belastning.
5. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta dersom de fullførte strålebehandling, er klinisk stabile og uten behov for steroidbehandling i minst 2 uker før studieregistrering.
6. Pasienter med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association (NYHA) Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter ha NYHA funksjonell klassifisering på 2B eller bedre.
7. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ uringraviditetstest innen 72 timer før studiebehandlingen starter. Hvis en WOCBP har en uringraviditetstest som ikke kan bekreftes som negativ, vil en serum (beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]) graviditetstest være nødvendig.
8. Effekten av tiragolumab og atezolizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi tiragolumab og atezolizumab samt andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må WOCBP godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, for hele varigheten av studiens behandlingsperiode, og i 90 dager etter den siste dosen av tiragolumab og 5 måneder etter den siste dosen av atezolizumab. (Se retningslinjer for graviditetsvurdering MDACCs institusjonelle retningslinjer # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende ekskluderende faktor, som kan være en av følgende:

1. Postmenopausal (ingen menstruasjon i ≥12 påfølgende måneder). Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

2. Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen og har mottatt strålebehandling fra hele bekkenet). Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

   • Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginalring), intrauterin enhet, tubal ligering eller hysterektomi, pasient/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid. Å ikke engasjere seg i seksuell aktivitet i hele studiens varighet og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
   • Menn må godta å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom pluss sæddrepende middel, og godta å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

   Med en kvinnelig partner i fertil alder må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss sæddrepende middel under studiebehandlingsperioden og i 90 dager etter den siste dosen av tiragolumab. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.

   Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss sæddrepende middel under behandlingsperioden i 90 dager etter siste dose av tiragolumab.

   • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
   • Evne til å overholde studieprotokollen.

   Ekskluderingskriterier:

   Historie om leptomeningeal sykdom. ● Ukontrollerte tumorrelaterte smerter Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt regime ved studiestart. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som er mottagelig for palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.

   Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for loko-regional terapi hvis det er hensiktsmessig før påmelding.

   • Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.
   • Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium >1,5 mmo1/L, kalsium >12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN).
   • Aktiv tuberkulose.
   • Mottok XRT innen 14 dager før studiebehandlingsstart.
   • Mottok systemiske kreftbehandlinger (inkludert kjemoterapi, immunterapi, målrettet terapi eller andre modaliteter som undersøkelsesmidler) innen 21 dager eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest.
   • Før XRT til mållesjonen(e) valgt for HD-XRT. Tidligere stråling til LDXRT-mållesjoner er tillatt per etterforsker eller behandlende strålingsonkologs skjønn.
   • Uløste grad ≥2 AE fra tidligere antikreftbehandling. Pasienter med grad 2 nevropati, alopecia eller andre ikke-relevante bivirkninger kan anses som kvalifiserte etter hovedforskerens skjønn (PI).
   • Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i formuleringen atezolizumab eller tiragolumab.
   • Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
   • Krav om systemisk IV-antibiotika for infeksjon innen 3 dager før studiebehandlingsstart. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
   • Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under studiebehandling, innen 90 dager etter siste dose tiragolumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
   • Positiv Epstein-Barr-virus (EBV) viral kapsidantigen IgM-test ved screening. En EBV-polymerasekjedereaksjon (PCR)-test bør utføres som klinisk indisert for å screene for akutt infeksjon eller mistenkt kronisk aktiv infeksjon. Pasienter med positiv EBV PCR-test er ekskludert.
   • Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, nyresvikt, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom som vil ha negativ innvirkning på pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn, compliance med kliniske studieprosedyrer, eller tolkning av studieresultater.
   • Anamnese med alvorlige (grad ≥3) imAE observert med tidligere PD-1/L1 ICI som førte til seponering av behandlingen og gjenopptatt behandling med ICI var ikke mulig.
   • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet.
   • Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. eller multippel sklerose (se vedlegg C for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med unntakene som er oppført nedenfor:
   • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
   • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

   • Pasienter med eksem, psoriasis lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt: - Utslett må dekke <10 % av kroppsoverflaten.

     - Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider.

   Det har ikke vært noen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.

   ● Betydelig kardiovaskulær sykdom (som NYHA klasse 2 eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.

   ● Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien.

   ● Anamnese med malignitet innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate >90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke- melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.

   ● Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke pasientsikkerheten.

   ● Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner.

   • Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin-2) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før studiebehandlingsstart.

   • Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) innen 2 uker før studiebehandlingsstart, med følgende unntak:

     • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.
     • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdosekortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
   • Tidligere allogen stamcelletransplantasjon eller organallograft.
   • Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling og innen 90 dager etter siste dose av tiragolumab og 5 måneder etter siste dose atezolizumab.