TIraGolumab、AtEzolizumab 和 RadScopal 放射治疗晚期实体恶性肿瘤 (TIGER) 患者的 I/Ib 期试验

纳入标准：

签署知情同意书时年龄≥18岁患者必须患有组织学证实的转移性或不可切除的实体瘤。

1. 所有组织学类型都符合资格，优先考虑鳞状组织学类型，包括肺癌、宫颈癌、头颈癌和食道癌。
2. 患者不得有可用的标准护理选项，或者可用的标准护理选项被认为不如治疗医生的临床试验替代方案有效。
3. 预期寿命≤3个月。
4. 允许既往接受抗 PD-1/PD-L1 治疗。
5. 无论之前接受过多少次治疗，患者都符合资格。
6. 根据 RECIST v1.1，患者必须患有可测量的疾病。
7. 患者必须至少有 3 个活动性病灶，其中至少 1 个病灶适合放射肿瘤学家确定的 HD-XRT（4 次 50 Gy 或 5 次 30 Gy）。 根据研究者或治疗放射肿瘤学家的判断，是否允许对先前照射过的部位进行 LD-XRT 重复放射。
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1（附录 A）。
9. 足够的器官和骨髓功能定义如下：

表 1. 足够的器官功能实验室值 全身功能测试 - 实验室值 血液学 ANC ≥1500/L 血小板 ≥100,000/L 血红蛋白 ≥9.0 g/dL 淋巴细胞计数 ≥5​​00/L 按 Cockcroft-Gault 公式计算的肾 CrCl

≥45 mL/min 肝脏总胆红素 ≤1.5 × ULN（已知吉尔伯特病患者：≤3 × ULN） AST、ALT 和 ALP ≤2.5 × ULN（肝转移患者≤5 × ULN） 白蛋白 ≥2.5 g/ dL 凝血 PT/INR aPTT ≤1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗只要 PT 或 aPTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内

aPTT=活化的部分凝血活酶； ALP=碱性磷酸酶； ALT=丙氨酸转氨酶； ANC=中性粒细胞绝对计数； AST=天冬氨酸转氨酶； CrCl=肌酐清除率； INR=国际标准化比率； PT=凝血酶原时间； ULN=正常上限。

1. 对于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝治疗方案。

2. 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性。 筛查时乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 检测呈阳性，或筛查时 HBsAb 呈阴性并伴有以下任一情况：

   • 乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 呈阴性。
   • 总 HBcAb 检测呈阳性，随后定量乙型肝炎病毒 (HBV) DNA <500 IU/mL。 注意：仅对 HBsAg 检测阴性、HBsAb 检测阴性和总 HBcAb 检测阳性的患者进行 HBV DNA 检测。
3. 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或 HCV 抗体检测呈阳性，随后筛查时 HCV RNA 检测呈阴性。 HCV RNA 检测仅对 HCV 抗体检测呈阳性的患者进行。
4. 筛选时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性，但以下例外：筛选时 HIV 检测呈阳性的个体符合资格，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中表现稳定、CD4+ T 细胞计数≥200/L，并且具有不可检测的病毒载量。
5. 既往接受过脑转移治疗的患者如果已完成放射治疗、临床情况稳定且在研究入组前至少 2 周不需要类固醇治疗，则可以参加。
6. 有已知心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 为了符合参加本试验的资格，患者的 NYHA 功能分类应达到 2B 或更高。
7. 有生育潜力的女性 (WOCBP) 必须在开始研究治疗前 72 小时内进行尿妊娠试验阴性。 如果 WOCBP 的尿液妊娠试验无法确认为阴性，则需要进行血清（β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）妊娠试验。
8. tiragolumab 和 atezolizumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 由于这个原因，并且由于已知本试验中使用的 tiragolumab 和 atezolizumab 以及其他治疗药物具有致畸性，WOCBP 必须同意在进入研究之前，在研究持续时间内使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）研究治疗期间，以及最终剂量 tiragolumab 后 90 天和最终剂量 atezolizumab 后 5 个月。 （请参阅妊娠评估政策 MDACC 机构政策# CLN1114）。 这包括从月经开始（早在 8 岁）到 55 岁之间的所有女性患者，除非患者提出适用的排除因素，该因素可能是以下之一：

1. 绝经后（连续≥12个月没有月经）。 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。

2. 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经期范围并接受过全盆腔放射治疗）。 双侧输卵管结扎或其他绝育手术史。

   • 批准的节育方法如下： 激素避孕（即避孕） 避孕药、注射剂、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管结扎术后、植入式或注射式避孕药具以及避孕套加杀精剂。 在整个研究期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、节律法和戒断法并不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
   • 男性必须同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套加杀精剂，并同意不捐献精子，定义如下：

   对于具有生育潜力的女性伴侣，未进行绝育手术的男性必须在研究治疗期间以及最后一次服用 tiragolumab 后 90 天内保持禁欲或使用避孕套加杀精子剂。 男性必须避免在同一时期捐献精子。

   对于怀孕的女性伴侣，男性必须在最后一剂 tiragolumab 后的 90 天内保持禁欲或使用避孕套加杀精剂。

   • 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
   • 能够遵守研究方案。

   排除标准：

   有软脑膜疾病史。 ● 不受控制的肿瘤相关疼痛 需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。 适合姑息性放射治疗的症状性病变（例如骨转移或导致神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有最低恢复期的要求。

   如果无症状的转移性病变可能会导致功能缺陷或进一步生长的顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部治疗。

   • 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流手术（每月一次或更频繁）。 允许留置导管（例如 PleurX®）的患者。
   • 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 >1.5 mmo1/L，钙 >12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）。
   • 活动性结核病。
   • 在开始研究治疗前 14 天内接受 XRT。
   • 在 21 天或药物 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过抗癌全身治疗（包括化疗、免疫治疗、靶向治疗或其他方式，如研究药物）。
   • 对选择进行 HD-XRT 的目标病变进行 XRT 之前。 根据研究者或放射肿瘤治疗医师的判断，之前对 LDXRT 目标病灶进行过放射治疗是允许的。
   • 既往抗癌治疗中未解决的 ≥2 级 AE。 根据主要研究者 (PI) 的判断，患有 2 级神经病、脱发或其他不相关 AE 的患者可能被视为符合资格。
   • 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特珠单抗或替拉古单抗制剂的任何成分过敏。
   • 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
   • 在研究治疗开始前 3 天内需要全身静脉注射抗生素治疗感染。 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
   • 在开始研究治疗前 4 周内，或在研究治疗期间预计需要此类疫苗时，在最终剂量 tiragolumab 后 90 天内，或在最终剂量 atezolizumab 后 5 个月内，使用减毒活疫苗进行治疗。
   • 筛选时 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 病毒衣壳抗原 IgM 检测呈阳性。 应根据临床指示进行 EBV 聚合酶链反应 (PCR) 检测，以筛查急性感染或疑似慢性活动性感染。 EBV PCR 检测呈阳性的患者被排除在外。
   • 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、肾衰竭、心律失常或精神疾病，这些疾病会因安全问题、依从性而对患者参与临床研究产生不利影响与临床研究程序或研究结果的解释。
   • 既往 PD-1/L1 ICI 观察到的严重（≥3 级）imAE 病史不可能导致治疗中断并重新接受 ICI 治疗。
   • 有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或胸部 CT 扫描筛查显示活动性肺炎证据。
   • 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征，或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫疾病的更全面列表，请参阅附录 C缺陷），但下列情况除外：
   • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
   • 接受胰岛素治疗且病情得到控制的 1 型糖尿病患者有资格参加该研究。

   • 患有湿疹、银屑病慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究： - 皮疹必须覆盖 <10% 的体表面积。

     - 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效外用皮质类固醇。

   在过去 12 个月内，未出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重的情况。

   ● 开始研究治疗前3 个月内患有严重心血管疾病（例如NYHA 2 级或以上心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。

   ● 在开始研究治疗前4 周内进行过重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术。

   ● 筛查前 5 年内有恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如 5 年 OS 率 >90%），例如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌或 I 期子宫癌。

   ● 开始研究治疗前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或任何可能影响患者安全的活动性感染。

   ● 任何其他疾病、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者面临治疗并发症的高风险。

   • 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2）进行治疗。

   • 在开始研究治疗前 2 周内接受全身免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）治疗，但以下情况除外：

     • 接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，针对对比过敏使用 48 小时皮质类固醇）的患者有资格参加该研究。
     • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
   • 先前的同种异体干细胞移植或同种异体器官移植。
   • 怀孕或母乳喂养，或在研究治疗期间、最终剂量 tiragolumab 后 90 天内和最终剂量 atezolizumab 后 5 个月内有意怀孕。