Essai de phase I/Ib sur TIraGolumab, AtEzolizumab et RadScopal chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées (TIGER)

Critères d'intégration :

Âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé, les patients doivent avoir une tumeur solide métastatique ou non résécable confirmée histologiquement.

1. Tous les types histologiques seront éligibles, avec une préférence accordée aux histologies squameuses, notamment les cancers du poumon, du col de l'utérus, de la tête et du cou et de l'œsophage.
2. Les patients ne doivent pas disposer d'options de soins standard disponibles ou les options de soins standard disponibles sont considérées comme moins efficaces que l'alternative de l'essai clinique par le médecin traitant.
3. Espérance de vie ≤3 mois.
4. Un traitement préalable anti-PD-1/PD-L1 est autorisé.
5. Les patients seront éligibles quel que soit le nombre de lignes de traitement antérieures.
6. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon le RECIST v1.1.
7. Les patients doivent avoir au moins trois lésions actives, avec au moins une lésion sensible au HD-XRT (50 Gy en 4 fractions ou 30 Gy en 5 fractions) tel que déterminé par le radio-oncologue. Répéter l'irradiation avec LD-XRT sur des sites précédemment irradiés sera autorisée à la discrétion de l'investigateur ou du radio-oncologue traitant.
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Annexe A).
9. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

Tableau 1. Fonction adéquate des organes Valeurs de laboratoire Test de fonction systémique - Valeur de laboratoire Hématologique NAN ≥1 500/L Plaquettes ≥100 000/L Hémoglobine ≥9,0 g/dL Nombre de lymphocytes ≥500/L ClCr rénale selon la formule de Cockcroft-Gault

≥45 mL/min Hépatique Bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN (Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : ≤3 × LSN) AST, ALT et ALP ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques) Albumine ≥2,5 g/ dL Coagulation TP/INR aPTT ≤1,5 x LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, à condition que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

aPTT = thromboplastine partielle activée ; ALP = phosphatase alcaline ; ALT = alanine aminotransférase ; ANC = nombre absolu de neutrophiles ; AST = aspartate aminotransférase ; ClCr = clairance de la créatinine ; INR = ratio international normalisé ; PT = temps de prothrombine ; LSN = limite supérieure de la normale.

1. Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : régime anticoagulant stable.

2. Test d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) négatif lors du dépistage. Test d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) positif lors du dépistage, ou négatif HBsAb lors du dépistage accompagné de l'un des éléments suivants :

   • Anticorps de base total contre l’hépatite B (HBcAb) négatif.
   • Test HBcAb total positif suivi d'un ADN quantitatif du virus de l'hépatite B (VHB) <500 UI/mL. REMARQUE : Le test ADN du VHB sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test AgHBs négatif, un test HBsAb négatif et un test HBcAb total positif.
3. Test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif lors du dépistage, ou test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC négatif lors du dépistage. Le test ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients dont le test d’anticorps anti-VHC est positif.
4. Test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) négatif, avec l'exception suivante : les personnes dont le test de dépistage du VIH est positif sont éligibles à condition qu'elles soient stables sous traitement antirétroviral, qu'elles aient un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 200/L et qu'elles aient un taux de lymphocytes T CD4+ ≥ 200/L et qu'elles soient indétectables. charge virale.
5. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer s'ils ont terminé la radiothérapie, sont cliniquement stables et sans traitement aux stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude.
6. Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA). Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent avoir une classification fonctionnelle NYHA de 2B ou mieux.
7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent subir un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude. Si un WOCBP a un test de grossesse urinaire qui ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) sera nécessaire.
8. Les effets du tiragolumab et de l'atezolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le tiragolumab et l'atezolizumab ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, le WOCBP doit accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pour la durée de la période de traitement à l'étude, et pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab et 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab. (Voir la politique d'évaluation de la grossesse, la politique institutionnelle du MDACC n° CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable, qui peut être l'un des suivants :

1. Postménopause (pas de règles pendant ≥ 12 mois consécutifs). Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.

2. Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause et ayant reçu une radiothérapie pelvienne entière). Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.

   • Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin, ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l'étude et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du sevrage ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
   • Les hommes doivent accepter de rester abstinents (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif plus un spermicide, et s'engager à s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

   Avec une partenaire féminine en âge de procréer, les hommes qui ne sont pas chirurgicalement stériles doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif et un spermicide pendant la période de traitement à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.

   Avec une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif et un spermicide pendant la période de traitement pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab.

   • Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
   • Capacité à respecter le protocole de l'étude.

   Critères d'exclusion :

   Antécédents de maladie leptoméningée. ● Douleur incontrôlée liée à la tumeur Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude. Les lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent se remettre des effets des radiations. Il n’y a pas de période de récupération minimale requise.

   Les lésions métastatiques asymptomatiques susceptibles de provoquer des déficits fonctionnels ou une douleur intraitable avec une croissance ultérieure (par exemple, métastases péridurales qui ne sont pas actuellement associées à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.

   • Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple PleurX®) sont autorisés.
   • Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (calcémie ionisée > 1,5 mmo1/L, calcium > 12 mg/dL ou calcémie corrigée > LSN).
   • Tuberculose active.
   • Reçu XRT dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
   • A reçu des thérapies systémiques anticancéreuses (y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie ciblée ou d'autres modalités telles que des agents expérimentaux) dans les 21 jours ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus courte.
   • Avant XRT sur la ou les lésions cibles sélectionnées pour HD-XRT. Une radiothérapie antérieure sur les lésions cibles LDXRT est autorisée à la discrétion de l'investigateur ou du radio-oncologue traitant.
   • EI de grade ≥ 2 non résolus résultant d'un traitement anticancéreux antérieur. Les patients atteints de neuropathie de grade 2, d'alopécie ou d'autres EI non pertinents peuvent être jugés éligibles à la discrétion du chercheur principal (IP).
   • Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants de la formulation d'atezolizumab ou de tiragolumab.
   • Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
   • Nécessité d'antibiotiques IV systémiques en cas d'infection dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
   • Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement à l'étude, dans les 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
   • Test IgM de l'antigène de la capside virale du virus Epstein-Barr (EBV) positif lors du dépistage. Un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l’EBV doit être effectué si cela est cliniquement indiqué pour dépister une infection aiguë ou une suspicion d’infection chronique active. Les patients avec un test PCR EBV positif sont exclus.
   • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une insuffisance rénale, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique qui pourrait avoir un impact négatif sur la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité, de conformité. avec les procédures d’étude clinique ou l’interprétation des résultats de l’étude.
   • Des antécédents d'IMAE sévères (grade ≥ 3) observés avec des ICI PD-1/L1 antérieurs ayant conduit à l'arrêt du traitement et à une nouvelle provocation avec ICI n'étaient pas possibles.
   • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du scanner thoracique de dépistage.
   • Maladie auto-immune active ou antécédents de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré. , ou la sclérose en plaques (voir l'annexe C pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des maladies immunitaires). déficiences), avec les exceptions énumérées ci-dessous :
   • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement sont éligibles pour l'étude.
   • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

   • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies : - L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle.

     - La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.

   Il n'y a eu aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 mois précédents.

   ● Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe 2 ou supérieure de la NYHA, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou un angor instable.

   ● Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.

   ● Antécédents de tumeur maligne dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, non mélanome carcinome cutané, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.

   ● Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active pouvant avoir un impact sur la sécurité des patients.

   ● Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.

   • Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la période la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.

   • Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :

     • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude.
     • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
   • Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou allogreffe d'organe.
   • Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude et dans les 90 jours suivant la dernière dose de tiragolumab et 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.