A TIraGolumab, AtEzolizumab és RadScopal sugárzás I/Ib fázisú vizsgálata előrehaladott szilárd rosszindulatú daganatokban (TIGER) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

A beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában 18 év felettiek A betegeknek szövettanilag igazolt áttétes vagy nem reszekálható szolid tumorral kell rendelkezniük.

1. Minden szövettani típus támogatható, előnyben részesítve a laphámszövetet, beleértve a tüdő-, méhnyak-, fej- és nyakrákot, valamint a nyelőcsőrákot.
2. A betegek nem rendelkezhetnek elérhető standard ellátási lehetőségekkel, vagy a rendelkezésre álló standard ellátási lehetőségeket a kezelőorvos kevésbé hatékonynak ítéli meg, mint a klinikai vizsgálati alternatívát.
3. Várható élettartam ≤3 hónap.
4. Előzetes anti-PD-1/PD-L1 terápia megengedett.
5. A betegek a korábbi terápiás vonalak számától függetlenül jogosultak lesznek.
6. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST v1.1 szerint.
7. A betegeknek legalább három aktív lézióval kell rendelkezniük, amelyek közül legalább egy HD-XRT-re alkalmas lézió (50 Gy 4 frakcióban vagy 30 Gy 5 frakcióban) a sugáronkológus által meghatározottak szerint. A korábban besugárzott helyek LD-XRT-vel történő ismételt besugárzása a vizsgáló vagy a kezelő sugáronkológus döntése szerint megengedett.
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (A függelék).
9. Megfelelő szervi és csontvelői funkció az alábbiak szerint:

1. táblázat. Megfelelő szervfunkció laboratóriumi értékek Szisztémás funkció teszt - Laboratóriumi érték Hematológiai ANC ≥1500/L Thrombocyta ≥100 000/L Hemoglobin ≥9,0 g/dL Limfocitaszám ≥500/L Vese CrCl Cockcroft formula szerint

≥45 ml/perc Máj összbilirubin ≤1,5 ​​× ULN (Ismert Gilbert-betegségben szenvedő betegek: ≤3 × ULN) AST, ALT és ALP ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN májmetasztázisos betegeknél) Albumin ≥2,5 g/ dL Coagulation PT/INR aPTT ≤1,5 ​​x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van

aPTT = aktivált részleges thromboplasztin; ALP = alkáli foszfatáz; ALT = alanin-aminotranszferáz; ANC = abszolút neutrofilszám; AST = aszpartát-aminotranszferáz; CrCl = kreatinin-clearance; INR = nemzetközi normalizált arány; PT = protrombin idő; ULN = a normál érték felső határa.

1. Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés.

2. Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor. Pozitív hepatitis B felszíni antitest (HBsAb) teszt a szűréskor, vagy negatív HBsAb a szűréskor, a következők valamelyikével:

   • Negatív teljes hepatitis B core antitest (HBcAb).
   • Pozitív teljes HBcAb teszt, majd kvantitatív hepatitis B vírus (HBV) DNS <500 NE/ml. MEGJEGYZÉS: A HBV DNS-tesztet csak olyan betegeknél kell elvégezni, akiknek a HBsAg-tesztje negatív, a HBsAb-tesztje negatív és a teljes HBcAb-tesztje pozitív.
3. Negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV RNS teszt követ a szűréskor. A HCV RNS tesztet csak olyan betegeknél végezzük el, akiknél pozitív a HCV antitest teszt.
4. Negatív humán immundeficiencia vírus (HIV) teszt a szűréskor, a következő kivétellel: a szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező egyének jogosultak, ha stabilak az antiretrovirális kezelés alatt, CD4+ T-sejtszámuk ≥200/l, és kimutathatatlanok. vírusterhelés.
5. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek részt vehetnek, ha befejezték a sugárkezelést, klinikailag stabilak, és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 2 hétig a vizsgálatba való felvétel előtt.
6. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenleg fennálló tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozása alapján klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködésről. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegek NYHA funkcionális besorolása 2B vagy jobb.
7. Fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív vizelet terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül. Ha a WOCBP vizeletben végzett terhességi tesztje nem erősíthető meg negatívnak, szérum (béta-humán koriongonadotropin [β-hCG]) terhességi tesztre lesz szükség.
8. A tiragolumab és az atezolizumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, valamint mivel a vizsgálatban használt tiragolumab és atezolizumab, valamint más terápiás szerek ismertek teratogén hatásúnak, a WOCBP-nek bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt a teljes időtartamra. a vizsgálati kezelési időszak alatt, és 90 napig a tiragolumab utolsó adagja és 5 hónapig az atezolizumab utolsó adagja után. (Lásd: Terhességértékelési szabályzat MDACC intézményi szabályzat # CLN1114). Ebbe beletartozik minden nőbeteg, a menstruáció kezdete (8 éves kortól) és 55 éves korig, kivéve, ha a betegnél érvényes kizáró tényező áll fenn, amely a következők egyike lehet:

1. Postmenopauzális (nincs menstruáció ≥12 egymást követő hónapban). Histerectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia anamnézisében.

2. Petefészek-elégtelenség (tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a menopauzás tartományban, és teljes kismedencei sugárkezelésben részesültek). Kétoldali petevezeték lekötés vagy más műtéti sterilizációs eljárás anamnézisében.

   • A fogamzásgátlás jóváhagyott módszerei a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz, petevezeték lekötése vagy méheltávolítás, alany/partner vazektómia után, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, óvszer és spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
   • A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy óvszert és spermicidet használnak, és el kell fogadniuk, hogy tartózkodnak a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

   Fogamzóképes korú női partner esetén a műtétileg nem steril férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és spermicidet kell használniuk a vizsgálati kezelési időszak alatt és a tiragolumab utolsó adagja után 90 napig. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermaadástól ugyanebben az időszakban.

   Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és spermicidet kell használniuk a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napig tartó kezelési időszak alatt.

   • Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.
   • Képes betartani a vizsgálati protokollt.

   Kizárási kritériumok:

   Leptomeningealis betegség története. ● Kontrollálatlan tumorral kapcsolatos fájdalom A fájdalomcsillapítót igénylő betegeknek stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépéskor. A palliatív sugárkezelésre alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a felvétel előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyítani a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak.

   A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányosságokat vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznának további növekedéssel (pl. epidurális áttét, amely jelenleg nem kapcsolódik gerincvelő-kompresszióhoz), fontolóra kell venni a loko-regionális terápia alkalmazását a beiratkozás előtt.

   • Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban). Tartós katéterrel (pl. PleurX®) rendelkező betegek megengedettek.
   • Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium >1,5 mmo1/l, kalcium >12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN).
   • Aktív tuberkulózis.
   • XRT-t kapott a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.
   • Rákellenes szisztémás terápiában részesült (beleértve a kemoterápiát, immunterápiát, célzott terápiát vagy egyéb módozatokat, például vizsgálati szereket) a gyógyszertől számított 21 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
   • XRT előtt a HD-XRT-hez kiválasztott céllézió(k)hoz. Az LDXRT célléziók korábbi besugárzása vizsgálatonként vagy a kezelő onkológus mérlegelése szerint megengedett.
   • Korábbi rákellenes kezelésből származó, megoldatlan ≥2 fokozatú mellékhatások. A 2. fokozatú neuropátiában, alopeciában vagy más nem releváns mellékhatásban szenvedő betegek a vizsgálatvezető (PI) belátása szerint jogosultak.
   • Ismert túlérzékenység kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab vagy tiragolumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
   • Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
   • A vizsgálati kezelés megkezdése előtti 3 napon belüli fertőzés miatti szisztémás intravénás antibiotikumok szükségessége. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumot kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
   • Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a vizsgálati kezelés során, a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napon belül, vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül.
   • Pozitív Epstein-Barr vírus (EBV) vírus kapszid antigén IgM teszt a szűréskor. A klinikai indikációknak megfelelően EBV polimeráz láncreakció (PCR) tesztet kell végezni az akut fertőzés vagy a feltételezett krónikus aktív fertőzés szűrésére. A pozitív EBV PCR-teszttel rendelkező betegek kizárásra kerülnek.
   • Kontrollálatlan interkurrens betegség, ideértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a veseelégtelenséget, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket, amelyek biztonsági megfontolások, megfelelőség miatt hátrányosan befolyásolnák a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban klinikai vizsgálati eljárásokkal vagy a vizsgálati eredmények értelmezésével.
   • A korábbi PD-1/L1 ICI során megfigyelt súlyos (≥3-as fokozatú) imAE-k előfordulása, amelyek a kezelés leállításához és az ICI-vel való újrakezdéshez vezettek, nem voltak lehetségesek.
   • Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a mellkasi CT-vizsgálaton.
   • Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma vagy sclerosis multiplex (lásd a C függeléket az autoimmun betegségek átfogóbb listájáért és immunhiányok), az alábbiakban felsorolt ​​kivételekkel:
   • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
   • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.

   • Az ekcémában, a lichen simplex chronicusban szenvedő pikkelysömörben vagy a csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül: - A kiütésnek a testfelület <10%-át kell fednie.

     - A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség.

   Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut exacerbációja, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényelt volna.

   ● Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például NYHA 2-es vagy magasabb osztályú szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina.

   ● Nagy sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során nagyobb sebészeti beavatkozásra lesz szükség.

   ● A szűrést megelőző 5 éven belül előfordult rosszindulatú daganat, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS arány >90%), mint például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, nem melanoma bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma vagy I. stádiumú méhrák.

   ● Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás vagy bármely olyan aktív fertőzés miatti kórházi kezelést, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát.

   ● Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.

   • Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin-2-t) végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb).

   • Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis elleni faktorokat) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, a következő kivételekkel:

     • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén) kaptak.
     • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség kezelésére kaptak.
   • Korábbi allogén őssejt-transzplantáció vagy szervallograft.
   • Terhesség vagy szoptatás, illetve teherbe esés szándéka a vizsgálati kezelés alatt és a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napon belül, valamint az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül.