Фаза I/Ib исследования TIraGolumab, AtEzolizumab и радиационной радиации RadScopal у пациентов с распространенными солидными злокачественными новообразованиями (TIGER)

Критерии включения:

Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую или неоперабельную солидную опухоль.

1. Пригодны все гистологические типы, предпочтение отдается плоскоклеточному гистологическому типу, включая рак легких, шейки матки, головы и шеи и пищевода.
2. У пациентов не должно быть доступных стандартных вариантов лечения, или доступные стандартные варианты лечения считаются лечащим врачом менее эффективными, чем альтернатива клинического исследования.
3. Ожидаемая продолжительность жизни ≤3 месяца.
4. Разрешена предварительная терапия анти-PD-1/PD-L1.
5. Пациенты будут иметь право на участие независимо от количества предшествующих линий терапии.
6. У пациентов должно быть измеримое заболевание согласно RECIST v1.1.
7. У пациентов должно быть как минимум три активных очага поражения, при этом как минимум одно поражение поддается HD-XRT (50 Гр за 4 фракции или 30 Гр за 5 фракций), как это определено онкологом-радиологом. Повторное облучение с помощью LD-XRT ранее облученных участков допускается по усмотрению исследователя или лечащего радиационного онколога.
8. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Приложение А).
9. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

Таблица 1. Адекватная функция органа Лабораторные показатели Системный функциональный тест - лабораторное значение Гематологический АНК ≥1500/л Тромбоциты ≥100 000/л Гемоглобин ≥9,0 г/дл Количество лимфоцитов ≥500/л Почечный CrCl по формуле Кокрофта-Голта

≥45 мл/мин Печеночный общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (Пациенты с известной болезнью Жильбера: ≤3 × ВГН) АСТ, АЛТ и ЩФ ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для пациентов с метастазами в печени) Альбумин ≥2,5 г/мин dL Коагуляция ПВ/МНО аЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию в течение ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

aPTT = активированный частичный тромбопластин; ALP = щелочная фосфатаза; АЛТ = аланинаминотрансфераза; ANC = абсолютное количество нейтрофилов; АСТ = аспартатаминотрансфераза; CrCl = клиренс креатинина; МНО = международное нормализованное соотношение; PT = протромбиновое время; ВГН = верхняя граница нормы.

1. Для пациентов, получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: стабильный режим антикоагулянтной терапии.

2. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге. Положительный результат теста на поверхностные антитела к вирусу гепатита В (HBsAb) при скрининге или отрицательный результат HBsAb при скрининге, сопровождающийся одним из следующих признаков:

   • Отрицательное общее количество основных антител против гепатита В (HBcAb).
   • Положительный тест на общее HBcAb с последующим количественным определением ДНК вируса гепатита B (HBV) <500 МЕ/мл. ПРИМЕЧАНИЕ. Тест на ДНК ВГВ будет проводиться только для пациентов с отрицательным тестом на HBsAg, отрицательным тестом на HBsAb и положительным общим тестом на HBcAb.
3. Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным результатом теста на антитела к ВГС.
4. Отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге, за следующим исключением: лица с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4+ Т-клеток ≥200/л и неопределяемую вирусная нагрузка.
5. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать, если они прошли лучевую терапию, клинически стабильны и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
6. Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или лечением кардиотоксическими агентами в анамнезе должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны иметь функциональную классификацию NYHA 2B или выше.
7. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче в течение 72 часов до начала исследуемого лечения. Если у WOCBP есть тест на беременность в моче, отрицательный результат которого не может быть подтвержден, потребуется тест на беременность в сыворотке крови (бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]).
8. Влияние тираголумаба и атезолизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что тираголумаб и атезолизумаб, а также другие терапевтические средства, использованные в этом исследовании, тератогенны, WOCBP должна согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование в течение всего периода периода исследуемого лечения, а также в течение 90 дней после приема последней дозы тираголумаба и 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба. (См. Политику оценки беременности, Институциональную политику MDACC № CLN1114). Сюда входят все пациентки женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

1. Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥12 месяцев подряд). Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.

2. Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы и лучевая терапия всего таза). В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.

   • К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль, перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные противозачаточные средства и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности в течение всего периода исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
   • Мужчины должны согласиться воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать презерватив и спермицид, а также согласиться воздерживаться от донорства спермы, как это определено ниже:

   При наличии партнерши-женщины, способной к деторождению, мужчины, которые не являются хирургически стерильными, должны воздерживаться от приема препарата или использовать презерватив и спермицид в течение периода исследуемого лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы тираголумаба. Мужчинам в этот же период необходимо воздержаться от сдачи спермы.

   При наличии беременной партнерши мужчины должны воздерживаться от приема препарата или использовать презерватив со спермицидом в течение периода лечения в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба.

   • Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
   • Умение соблюдать протокол исследования.

   Критерии исключения:

   Лептоменингеальная болезнь в анамнезе. ● Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент включения в исследование должны соблюдать стабильный режим лечения. Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие поражение нервов), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны восстанавливаться после воздействия радиации. Требуемого минимального периода восстановления не существует.

   Бессимптомные метастатические поражения, которые, вероятно, могут вызвать функциональные дефициты или некупируемые боли с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны с компрессией спинного мозга), следует рассмотреть для локо-регионарной терапии, если это необходимо, до включения в исследование.

   • Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных процедур дренирования (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).
   • Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций >1,5 ммоль/л, кальций >12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН).
   • Активный туберкулез.
   • Получил XRT в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
   • Получали противораковую системную терапию (включая химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию или другие методы, такие как исследуемые агенты) в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче.
   • Предварительная рентгенография целевого поражения(й), выбранного для HD-XRT. Предыдущее облучение целевых поражений LDXRT допускается по усмотрению исследователя или лечащего онколога-радиолога.
   • Неразрешенные НЯ ≥2 степени от предшествующей противораковой терапии. Пациенты с нейропатией 2 степени, алопецией или другими незначимыми НЯ могут считаться подходящими для участия по усмотрению главного исследователя (ИП).
   • Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба или тираголумаба.
   • В анамнезе тяжелые аллергические анафилактические реакции на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
   • Необходимость системного внутривенного введения антибиотиков при инфекции в течение 3 дней до начала исследуемого лечения. В исследовании могут участвовать пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких).
   • Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемой необходимости в такой вакцине во время исследуемого лечения, в течение 90 дней после приема последней дозы тираголумаба или в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.
   • Положительный результат теста IgM на вирусный капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) при скрининге. Тест полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВЭБ следует проводить по клиническим показаниям для выявления острой инфекции или подозрения на хроническую активную инфекцию. Исключаются пациенты с положительным результатом ПЦР-теста на ВЭБ.
   • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, почечную недостаточность, сердечную аритмию или психиатрическое заболевание, которые могут отрицательно повлиять на участие пациента в клиническом исследовании из-за проблем безопасности, соблюдения режима лечения. с процедурами клинических исследований или интерпретацией результатов исследования.
   • Тяжелые (степень ≥3) imAE в анамнезе, наблюдавшиеся при предшествующем ICI PD-1/L1, привели к прекращению лечения и возобновлению лечения ICI было невозможно.
   • Идиопатический фиброз легких в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
   • Активное или в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунных заболеваний см. в Приложении C). недостатки), за исключением, перечисленным ниже:
   • В исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, которые принимают заместительный тироидный гормон.
   • К участию в исследовании допускаются пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.

   • Пациенты с экземой, хроническим псориазом, простым лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий: - Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.

     - Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.

   В течение предыдущих 12 месяцев не было случаев острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов.

   ● Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца 2-го класса по NYHA или выше, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.

   ● Крупная хирургическая процедура в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости проведения серьезной хирургической процедуры во время исследования.

   ● История злокачественных новообразований в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость >90%), таких как адекватно леченная карцинома шейки матки in situ, не меланома, карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.

   ● Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.

   ● Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые являются противопоказаниями к использованию исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.

   • Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

   • Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, за следующими исключениями:

     • К участию в исследовании допускаются пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48-часовой прием кортикостероидов при аллергии на контраст).
     • В исследовании могут участвовать пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или недостаточности надпочечников.
   • Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или аллотрансплантация органов.
   • Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы тираголумаба и 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.