Badanie fazy I/Ib dotyczące leczenia TIraGolumabem, AtEzolizumabem i radioterapią RadScopal u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (TIGER)

Kryteria włączenia:

Wiek ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone przerzuty lub nieresekcyjny guz lity.

1. Do badania kwalifikują się wszystkie typy histologiczne, przy czym pierwszeństwo mają histologie płaskonabłonkowe, w tym rak płuc, szyjki macicy, głowy i szyi oraz przełyku.
2. Pacjenci nie mogą mieć dostępnych standardowych opcji opieki lub dostępne opcje standardowej opieki są uznawane przez lekarza prowadzącego za mniej skuteczne niż alternatywa zawarta w badaniu klinicznym.
3. Oczekiwana długość życia ≤3 miesiące.
4. Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia anty-PD-1/PD-L1.
5. Pacjenci będą kwalifikować się bez względu na liczbę wcześniejszych linii terapii.
6. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1.
7. Pacjenci muszą mieć co najmniej trzy aktywne zmiany, z czego co najmniej jedna zmiana kwalifikuje się do HD-XRT (50 Gy w 4 frakcjach lub 30 Gy w 5 frakcjach), zgodnie z oceną radiologa-onkologa. Ponowne napromienianie LD-XRT miejsc wcześniej napromieniowanych będzie dozwolone według uznania badacza lub radiologa-onkologa prowadzącego.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1 (Załącznik A).
9. Odpowiednia czynność narządów i szpiku zdefiniowana poniżej:

Tabela 1. Odpowiednia czynność narządu Wartości laboratoryjne Test czynnościowy układu – wartość laboratoryjna Hematologiczna ANC ≥1500/L Płytki krwi ≥100 000/L Hemoglobina ≥9,0 g/dL Liczba limfocytów ≥500/L CrCl nerkowy według wzoru Cockcrofta-Gaulta

≥45 ml/min Wątrobowa Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (pacjenci ze znaną chorobą Gilberta: ≤3 × GGN) AST, ALT i ALP ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby) Albumina ≥2,5 g/ dL Koagulacja PT/INR aPTT ≤1,5 ​​x GGN chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

aPTT = aktywowana częściowa tromboplastyna; ALP = fosfataza alkaliczna; ALT=aminotransferaza alaninowa; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; AST = aminotransferaza asparaginianowa; CrCl=klirens kreatyniny; INR=międzynarodowy współczynnik znormalizowany; PT = czas protrombinowy; ULN=górna granica normy.

1. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego.

2. Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego. Dodatni wynik testu na przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego lub ujemny wynik testu na obecność HBsAb podczas badania przesiewowego, któremu towarzyszy jedno z poniższych:

   • Ujemne całkowite przeciwciało przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb).
   • Dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ilościowe DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) <500 IU/ml. UWAGA: Test DNA HBV zostanie wykonany wyłącznie u pacjentów, u których wynik testu HBsAg jest ujemny, wynik testu HBsAb jest ujemny, a wynik testu całkowitego HBcAb jest dodatni.
3. Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność RNA HCV podczas badania przesiewowego. Badanie RNA HCV zostanie wykonane wyłącznie u pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu na przeciwciała HCV.
4. Ujemny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego z następującym wyjątkiem: osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że ich stan jest stabilny w wyniku terapii przeciwretrowirusowej, liczba limfocytów T CD4+ ≥200/l oraz niewykrywalna obciążenie wirusem.
5. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział w badaniu, jeśli ukończyli radioterapię, są stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia steroidami przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
6. U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami, bądź też leczeniem środkami kardiotoksycznymi w wywiadzie, należy przeprowadzić kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association (NYHA). Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni posiadać klasyfikację czynnościową NYHA co najmniej 2B.
7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanego. Jeżeli WOCBP ma test ciążowy z moczu, którego nie można potwierdzić jako negatywnego, wymagany będzie test ciążowy z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]).
8. Nie jest znany wpływ tiragolumabu i atezolizumabu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że tiragolumab i atezolizumab, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez okres okresu leczenia objętego badaniem oraz przez 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu i 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu. (Patrz Polityka oceny ciąży MDACC Polityka instytucjonalna nr CLN1114). Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

1. Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy). Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii.

2. Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, po przebyciu radioterapii całej miednicy). Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

   • Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna, podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
   • Mężczyźni muszą zgodzić się na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy i środka plemnikobójczego oraz zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z definicją poniżej:

   Jeśli partnerka jest w wieku rozrodczym, mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym przez cały okres leczenia objętego badaniem i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tiragolumabu. Mężczyźni muszą w tym samym okresie powstrzymać się od oddawania nasienia.

   W przypadku ciężarnej partnerki mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym przez okres leczenia przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tiragolumabu.

   • Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
   • Umiejętność przestrzegania protokołu badania.

   Kryteria wykluczenia:

   Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych. ● Niekontrolowany ból związany z nowotworem. Pacjenci wymagający stosowania leków przeciwbólowych w chwili rozpoczęcia badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia. Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące uszkodzenie nerwów) podatne na radioterapię paliatywną należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni powrócić do zdrowia po skutkach promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.

   Przed włączeniem do badania należy rozważyć leczenie miejscowe w przypadku bezobjawowych zmian przerzutowych, które w miarę dalszego wzrostu prawdopodobnie powodowałyby zaburzenia czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzuty w nadtwardówce, które obecnie nie są powiązane z uciskiem rdzenia kręgowego).

   • Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Dopuszczalni są pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®).
   • Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany >1,5 mmo1/l, wapń >12 mg/dl lub skorygowany poziom wapnia w surowicy > GGN).
   • Aktywna gruźlica.
   • Otrzymano XRT w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   • Otrzymano ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe (w tym chemioterapię, immunoterapię, terapię celowaną lub inne metody, takie jak leki badane) w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
   • Przed XRT w przypadku docelowych zmian chorobowych wybranych do HD-XRT. Wcześniejsze napromienianie docelowych zmian LDXRT jest dozwolone według uznania badacza lub onkologa zajmującego się radioterapią.
   • Nierozwiązane zdarzenia niepożądane stopnia ≥2 wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej. Pacjenci z neuropatią stopnia 2., łysieniem lub innymi nieistotnymi zdarzeniami niepożądanymi mogą zostać uznani za kwalifikujących się do badania według uznania głównego badacza (PI).
   • Znana nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub tiragolumabu.
   • Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
   • Zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe dożylne antybiotyki w przypadku zakażenia w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
   • Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub gdy przewidywana jest potrzeba zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia badanego, w ciągu 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
   • Dodatni wynik testu IgM wirusa Epsteina-Barra (EBV) na antygen kapsydowy wirusa podczas badania przesiewowego. Należy wykonać test reakcji łańcuchowej polimerazy EBV (PCR), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w celu wykrycia ostrej infekcji lub podejrzenia przewlekłej aktywnej infekcji. Wykluczeni są pacjenci z dodatnim wynikiem testu PCR na EBV.
   • Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna, która mogłaby niekorzystnie wpłynąć na udział pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa, przestrzegania zasad z procedurami badań klinicznych lub interpretacją wyników badań.
   • Ciężkie (stopnia ≥3) imAE w wywiadzie zaobserwowane podczas wcześniejszego ICI PD-1/L1, które doprowadziły do ​​przerwania leczenia i ponownego podjęcia leczenia ICI nie były możliwe.
   • Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej.
   • Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (więcej informacji na temat chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności można znaleźć w Załączniku C). wyjątki wymienione poniżej:
   • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
   • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

   • Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę pospolitą przewlekłą lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków: - Wysypka musi zajmować <10% powierzchni ciała.

     - Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania.

   W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie odnotowano ostrego zaostrzenia choroby podstawowej wymagającego psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, kortykosteroidów o dużej mocy lub doustnych kortykosteroidów.

   ● Istotna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca 2. lub wyższej klasy NYHA, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.

   ● Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywana konieczność przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.

   ● Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nowotworów złośliwych o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci (np. wskaźnik OS w ciągu 5 lat > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nie- czerniak, rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.

   ● Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek aktywnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.

   ● Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wyniki badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych, które są przeciwwskazaniami do stosowania badanego leku, mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.

   • Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanego.

   • Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami przeciwnowotworowymi) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego, z następującymi wyjątkami:

     • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku o działaniu immunosupresyjnym o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast).
     • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
   • Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub alloprzeszczep narządu.
   • Ciąża lub karmienie piersią albo zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia objętego badaniem oraz w ciągu 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tiragolumabu i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.