進行性固形腫瘍患者を対象とした初のヒトでのエスカレーションおよび拡大研究

包含基準

以下の対象基準をすべて満たす患者は、研究に参加する資格があります。

1. 18歳以上。
2. 組織学的に確認された、局所進行性または転移性固形腫瘍で進行しているか、患者がすべての標準治療に不耐性であるか、利用可能な標準治療がない、または患者が治療を拒否したことが記録されている。
3. RECIST v1.1 による測定可能な疾患。
4. 平均余命は3か月以上。

5. 臓器と骨髄の適切な機能は次のように定義されます。

   1. 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 × 109/L (≥1500/mm3)
   2. 血小板数 ≥100 × 109/L (≥100,000/mm3) (登録前 14 日以内に血小板輸血がない)
   3. 総ビリルビン ≤1.5 × 正常上限 (ULN)、既知でない場合 ギルバート症候群 (≤ 3 × ULN) と診断されている
   4. 肝転移が既知の患者のASTおよびALT ≤2.5×ULNまたは≤5×ULN
   5. Cockcroft-Gault による推定クレアチニン クリアランスまたは推定糸球体濾過速度 (eGFR) ≧ 60 mL/min
   6. 国際正規化比 (INR)、プロトロンビン時間 (PT)、および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤1.5 × ULN。 患者が抗凝固療法を受けている場合、PT と aPTT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内になければなりません。
6. 治療済みで安定した中枢神経系（CNS）転移（軟膜癌腫症を含む）を有する患者は、臨床検査および脳画像検査によってCNS向け治療後少なくとも4週間進行の証拠がないことが確認された場合に許可されます。
7. NCI CTCAE v5.0に従って、以前の治療による臨床的に重大な毒性影響がグレード1以下に解消されている（脱毛症およびグレード2の末梢神経障害は除く）。
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1。

9. 生殖能力のある男女が、治験治療の最後の投与後、治療期間中の失敗率が1%未満で、女性の場合は少なくとも6ヶ月、男性の場合は少なくとも3ヶ月間、従来の効果的な避妊方法を遵守する意欲があること（これには、コンドームや殺精子ゲルを備えた隔膜などのバリア方法が含まれている必要があります）。 生殖能力のある女性とは、初潮後であって閉経後ではない（および治療によらない無月経または外科的不妊が2年間続いている）女性と定義されます。 妊娠していないパートナーに妊娠の可能性のある女性と妊娠の可能性のある女性がいる男性患者には、一貫して正しく使用した場合の失敗率が年間 1% 未満である、以下の非常に効果的な避妊方法のうち 1 つが推奨されます。

   1. 経口、膣内、または経皮投与される、排卵の阻害に関連するホルモン避妊薬を含むエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせ
   2. 経口、注射、またはインプラントによる排卵阻害を伴うプロゲスチンのみのホルモン避妊薬
   3. 子宮内器具
   4. 子宮内ホルモン放出システム
   5. 両側卵管閉塞/結紮
   6. 精管切除されたパートナー
   7. 性的禁欲 注: 性的禁欲は、治験薬に関連するリスクの全期間にわたって異性間性交を控えることと定義されている場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされます。 性的禁欲の信頼性は、研究期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 この研究では受け入れられない避妊方法には次のようなものがあります。
   1. 定期的な禁欲（カレンダー、対症療法、または排卵後の方法）
   2. 禁断症状（性交中断）
   3. 殺精子剤のみ
   4. 授乳期無月経法 このプロトコールへの参加期間中および治験薬の最終投与後 90 日間は、卵子および精子の提供またはバンクは禁止されています。 10. スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性であり、治験薬の初回投与前の72時間以内に妊娠検査が陰性（血清または尿）である（妊娠の可能性のある女性患者のみ）。 尿検査が陽性、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要となり、患者が資格を得るには陰性でなければなりません。

11. 研究期間中、インフォームドコンセントを提供し、治験実施計画書の要件に従う意思と能力がある。

拡大コホートの具体的な包含基準:

研究の用量拡大部分で資格を得るには、患者は次の 2 つの基準のうち 1 つを満たす必要があります。

拡大コホート 1: 局所進行性または転移性の胃、または

標準治療中またはその後に進行したEGJがん、または患者が標準治療に不耐容であるか、患者が治療を拒否した場合。 標準的な治療オプションは (Wang、2024) に記載されています。

• HER2 陽性胃癌または EGJ 癌患者に対する以前の全身標準療法には、トラスツズマブと化学療法（フルオロウラシルとプラチナ）、単剤化学療法（例、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン）、およびその他の単剤療法（例、VEGF 標的薬、抗PD-1またはPD-L1）。
• HER2陰性胃がんまたはEGJがん患者に対する以前のシステム標準治療には、フルオロウラシルとプラチナ、または抗PD-1、単剤化学療法（例、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン）およびVEGF標的療法との併用が含まれるべきである。

拡大コホート 2: 標準治療中またはその後に進行した局所進行性または転移性の結腸直腸癌、または患者が標準治療に不耐性であるか、患者が治療を拒否したことが記録されています。 標準治療の選択肢は (Association NHCOTPROCSOOCM,2023) に記載されています。

• MMR欠損（dMMR）/マイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）患者に対する以前の全身標準治療：1次治療にはペムブロリズマブ、2次および3次治療には標準治療なし。
• マイクロサテライト安定性（MSS）またはマイクロサテライト不安定性が低い（MSI-L）/熟練したミスマッチ修復（pMMR）、RASおよびBRAF野生型（WT）患者に対する以前のシステム標準治療には、セツキシマブまたはベバシズマブの単独療法、またはFOLFOXとの併用が含まれるべきである/FOLFIRI/CAPEOX、および単剤療法（例、レゴラフェニブ、フルキンチニブ、トリフルリジン チピラシル）。
• MSSまたはMSI-L/pMMR、RASおよびBRAF変異を有する患者に対する以前のシステム標準治療：ベバシズマブ単独療法またはFOLFIRIおよび単独療法（例、レゴラフェニブ、フルキンチニブ、トリフルリジン・チピラシル）との併用を含めるべきである。

除外基準 以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、研究への参加から除外されます。

1. 治験責任医師が患者を許容できないリスクにさらす、または患者が完全に治験に参加または遵守できなくなる可能性があると治験責任医師が判断した状態。
2. -治験薬治療開始前の2週間または5半減期（いずれか短い方）以内に、全身性抗がん化学療法、標的薬剤、がんに対する抗体療法、がんに対する免疫療法、ホルモン療法、または治験薬を受けた。
3. -治験薬治療開始前3週間以内に大手術を受けた患者。
4. -治験薬治療の開始前4週間以内の放射線療法（治験薬治療の開始前7日以内の緩和放射線または定位放射線手術）。 患者はすべての急性放射線療法関連の毒性から回復している必要があります。
5. 重度または不安定な心臓病。うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、虚血性心疾患、制御されていない高血圧、投薬を必要とする制御されていない不整脈（NCI CTCAE v5.0によるとグレード≧​​2）を含みますが、これらに限定されません。 ）、治験薬治療開始前6か月以内の心筋梗塞、先天性QT延長症候群、またはフリデリシアを使用して心拍数を補正したQT間隔スクリーニング時の式（QTcF）>470ミリ秒、およびその他の重大または不安定な心臓疾患の同時発症。
6. コントロールされていない糖尿病や不安定な精神状態を含む、重度または不安定な病状。
7. -過去2年以内に別の活動性悪性腫瘍（二次癌）の病歴がある。ただし、現在治療中の癌とは関連がなく、治癒したと考えられ、治験責任医師の意見では、癌のリスクが低い局所癌を除く。再発。 これらの例外には、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、表在性膀胱癌、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内癌が含まれますが、これらに限定されません。
8. 全身療法を必要とする活動性感染症（ウイルス力価が陽性の無症候性感染症、および治験薬により症状が悪化する可能性が高い、または症状により患者の治験への参加が妨げられるか禁止されるとの治験責任医師の判断を含む）。
9. 既知のヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス（HBV）（つまり、B型肝炎表面抗原陽性）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）（つまり、検出可能なHCVリボ核酸[RNA]）。 注: HBV 感染症の治療歴があり抗原陰性である患者、HCV 感染症の治療歴があり HCV RNA が検出できない患者、または安定した抗レトロウイルス療法を受けておりウイルス量が検出できない HIV 患者は、感染の可能性がある。登録されること。
10. 妊娠中（または妊娠を計画している）または授乳中。