Ensimmäinen ihmisiin kohdistuva eskalaatio- ja laajennustutkimus potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit

Potilaat, jotka täyttävät KAIKKI seuraavat osallistumiskriteerit, voivat osallistua tutkimukseen:

1. ≥18 vuoden ikä.
2. Histologisesti vahvistettu, paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, joka on edennyt kaikkeen standardihoitoon tai potilaat, jotka eivät siedä kaikkea standardihoitoa tai standardihoitoa ei ole saatavilla, tai on dokumentoitu, että potilas kieltäytyy hoidosta.
3. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan.
4. Elinajanodote ≥3 kuukautta.

5. Riittävä elinten ja luuytimen toiminta määritellään:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109/l (≥1500/mm3)
   2. Verihiutaleiden määrä ≥100 × 109/l (≥100 000/mm3) (ei verihiutaleiden siirtoa 14 päivää ennen ilmoittautumista)
   3. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN), ellei tunnettua Gilbertin oireyhtymää (≤3 × ULN) ole diagnosoitu
   4. ASAT ja ALAT ≤ 2,5 × ULN tai ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on tiedossa maksametastaaseja
   5. Cockcroft-Gaultin arvioitu kreatiniinipuhdistuma tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥60 ml/min
   6. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Jos potilas saa antikoagulanttihoitoa, PT:n ja aPTT:n on oltava antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella
6. Potilaat, joilla on hoidettuja, stabiileja keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä (mukaan lukien leptomeningeaalinen karsinomatoosi), ovat sallittuja, jos kliinisen tutkimuksen ja aivokuvauksen perusteella ei ole merkkejä etenemisestä vähintään 4 viikkoon keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen.
7. Aiemman hoidon kliinisesti merkittävien toksisten vaikutusten ratkaiseminen asteeseen ≤1 NCI CTCAE v5.0:n mukaan (poikkeuksena hiustenlähtö ja asteen 2 perifeerinen neuropatia).
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

9. Lisääntymiskykyisten miesten ja naisten halukkuus noudattaa tavanomaisia ​​ja tehokkaita ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisaste on < 1 % hoidon ajan ja vähintään 6 kuukautta naisilla ja vähintään 3 kuukautta miehillä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (tämän on sisällettävä estemenetelmä, kuten kondomi tai pallea spermisidigeelillä). Lisääntymiskykyiset naiset määritellään kuukautisten jälkeisiksi naisiksi, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (ja 2 vuotta kestäneellä ei-hoidon aiheuttamaa kuukautisia tai kirurgisesti steriilejä). Miespotilaille, joiden ei-raskaana oleva hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani ja hedelmällisessä iässä oleva nainen, suositellaan yhtä seuraavista erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein:

   1. Yhdistetty estrogeenia ja progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon annettuna suun kautta, intravaginaalisesti tai transdermaalisesti
   2. Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen suun kautta, injektiona tai implanttina
   3. Kohdunsisäinen laite
   4. Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä
   5. Kahdenvälinen munanjohtimen tukos/ligaatio
   6. Vasektomoitu kumppani
   7. Seksuaalinen raittius Huomautus: Seksuaalista pidättymistä pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimuslääkkeeseen liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa tutkimuksen kestoon sekä potilaan toivottuun ja tavanomaiseen elämäntapaan. Tässä tutkimuksessa hyväksymättömiä ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:
   1. Jaksottainen raittius (kalenteri-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät)
   2. vetäytyminen (coitus interruptus)
   3. Vain siittiöitä tappava
   4. Imetysmenorreamenetelmä Muna- ja siittiöiden luovutus tai pankkisiirto on kielletty tähän protokollaan osallistumisen aikana ja 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. 10. Negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen (seerumi tai virtsa) raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (vain hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, seerumin raskaustesti vaaditaan ja sen on oltava negatiivinen, jotta potilas olisi kelvollinen.

11. Halukas ja kykenevä antamaan tietoon perustuva suostumus ja noudattamaan protokollan vaatimuksia tutkimuksen keston ajan.

Laajennuskohortien erityiset sisällyttämiskriteerit:

Ollakseen kelvollinen tutkimuksen annoksen laajennusosan aikana, potilaiden on täytettävä yksi seuraavista kahdesta kriteeristä:

Laajenemiskohortti 1: Dokumentoitu paikallisesti pitkälle edennyt tai metastaattinen mahalaukun tai

EGJ-syöpä, joka on edennyt normaalihoidon aikana tai sen jälkeen, tai potilas ei siedä standardihoitoa tai potilas kieltäytyy hoidosta. Vakiohoitovaihtoehdot on kuvattu julkaisussa (Wang, 2024):

• HER2-positiivista maha- tai EGJ-syöpää sairastavien potilaiden aikaisempaan systeemiseen standardihoitoon tulee sisältyä trastutsumabi ja kemoterapia (fluorourasiili plus platina), monokemoterapia (esim. paklitakseli, dosetakseli, irinotekaani) ja muu monoterapia (esim. VEGF-kohdistetut aineet, anti-PD-1 tai PD-L1).
• HER2-negatiivista maha- tai EGJ-syöpää sairastavien potilaiden aikaisempaan järjestelmälliseen hoitoon tulee sisältyä fluorourasiili plus platina tai yhdistelmä anti-PD-1:n kanssa, monokemoterapia (esim. paklitakseli, dosetakseli, irinotekaani) ja VEGF-kohdennettu hoito.

Laajennuskohortti 2: Dokumentoitu paikallisesti edennyt tai metastaattinen paksusuolen syöpä, joka on edennyt normaalihoidon aikana tai sen jälkeen tai potilas ei siedä standardihoitoa tai potilas kieltäytyy hoidosta. Vakiohoitovaihtoehdot on kuvattu julkaisussa (Association NHCOTPROCSOOCM, 2023):

• Aiempi systeeminen standardihoito potilaille, joilla on MMR-puutos (dMMR)/mikrosatelliittien epävakaus (MSI-H): pembrolitsumabi 1. linjan hoitoon, ei standardihoitoa 2. ja 3. linjan hoitoon.
• Aiemman järjestelmän standardihoidon potilaille, joilla on mikrosatelliitin stabiilisuus (MSS) tai mikrosatelliittien epävakaus (MSI-L) / taitava yhteensopimattomuuden korjaus (pMMR), RAS- ja BRAF-villityyppi (WT), tulisi sisältää setuksimabi- tai bevasitsumabi monoterapiaa tai yhdessä FOLFOXin kanssa. /FOLFIRI/CAPEOX ja monoterapia (esim. regorafenibi, frukvintinibi, trifluridiinitipirasiili).
• Aiempi järjestelmästandardihoito potilaille, joilla on MSS- tai MSI-L/pMMR-, RAS- ja BRAF-mutaatio: tulisi sisältää bevasitsumabi-monoterapia tai yhdistelmähoito FOLFIRI:n kanssa ja monoterapia (esim. regorafenibi, frukvintinibi, trifluridiinitipirasiili).

Poissulkemiskriteerit Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä asettaisivat potilaan kohtuuttoman riskin tai aiheuttaisivat sen, että potilas ei todennäköisesti osallistu täysimääräisesti tutkimusmenettelyihin tai noudattaisi niitä.
2. Saatu systeemistä syövän kemoterapiaa, kohdennettuja aineita, syövän vasta-ainehoitoa, syövän immunoterapiaa, hormonihoitoa tai tutkimusainetta 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista.
3. Suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista.
4. Sädehoito 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista (palliatiivinen säteily tai stereotaktinen radiokirurgia 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista). Potilaiden on oltava toipuneet kaikista akuutteista sädehoitoon liittyvistä toksisuuksista.
5. Vaikeat tai epävakaat sydänsairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV), iskeeminen sydänsairaus, hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä (aste ≥2, NCI CTCAE v5.0:n mukaan ), sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai QT-aika korjattu syke Friderician kaavalla (QTcF) >470 ms seulonnassa ja mikä tahansa muu merkittävä tai epävakaa samanaikainen sydänsairaus.
6. Vaikea tai epävakaa sairaus, mukaan lukien hallitsematon diabetes tai epävakaa psykiatrinen tila.
7. Hänellä on ollut jokin muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain (toinen syöpä) viimeisten 2 vuoden aikana lukuun ottamatta paikallisia syöpiä, jotka eivät liity nykyiseen hoidettavaan syöpään, katsotaan parantuneiksi ja tutkijan näkemyksen mukaan niillä on alhainen riski sairastua toistuminen. Näitä poikkeuksia ovat, mutta eivät rajoitu niihin, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintojen in situ -syöpä.
8. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa (mukaan lukien oireettomat infektiot positiivisilla virustiittereillä ja tutkijan arvio siitä, että tilan paheneminen on todennäköistä tutkimuslääkkeellä tai tila heikentää tai estää potilaan osallistumisen tutkimukseen).
9. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus, hepatiitti B -virus (HBV) (eli hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen) tai hepatiitti C -virus (HCV) (eli havaittava HCV-ribonukleiinihappo [RNA]). Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu HBV-infektio ja jotka ovat antigeeninegatiivisia, potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettu HCV-infektio, joiden HCV-RNA:ta ei voida havaita, tai HIV-potilaat, jotka saavat stabiilia antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita olla ilmoittautumassa.
10. Raskaana oleva (tai raskautta suunnitteleva) tai imettävä.