Первое человеческое исследование эскалации и расширения пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения

Пациенты, соответствующие ВСЕМ следующим критериям включения, будут иметь право участвовать в исследовании:

1. ≥18 лет.
2. Гистологически подтвержденная, местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль, которая прогрессировала, или пациенты непереносимы ко всей стандартной терапии, или стандартная терапия отсутствует, или документально подтверждено, что пациент отказывается от терапии.
3. Измеримое заболевание согласно RECIST v1.1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.

5. Адекватная функция органов и костного мозга определяется:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 109/л (≥1500/мм3)
   2. Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л (≥100 000/мм3) (без переливания тромбоцитов в течение 14 дней до включения в исследование)
   3. Общий билирубин <1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если не диагностирован синдром Жильбера (<3 × ВГН).
   4. АСТ и АЛТ <2,5 × ВГН или <5 × ВГН для пациентов с известными метастазами в печени
   5. Расчетный клиренс креатинина по Кокрофту-Голту или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин.
   6. Международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН. Если пациент получает антикоагулянтную терапию, ПВ и АЧТВ должны находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
6. Пациентам с пролеченными стабильными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) (включая лептоменингеальный карциноматоз) разрешено лечение, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения, направленного на ЦНС, что подтверждено клиническим обследованием и визуализацией головного мозга.
7. Разрешение любых клинически значимых токсических эффектов предшествующей терапии до степени ≤1 согласно NCI CTCAE v5.0 (за исключением алопеции и периферической нейропатии степени 2).
8. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

9. Готовность мужчин и женщин репродуктивного потенциала соблюдать традиционные и эффективные методы контроля над рождаемостью с частотой неудач <1% на протяжении лечения и в течение как минимум 6 месяцев для женщин и как минимум 3 месяцев для мужчин после приема последней дозы исследуемого препарата. (это должно включать барьерный метод, такой как презерватив или диафрагма со спермицидным гелем). Женщины репродуктивного потенциала определяются как женщины, находящиеся после менархе и не находящиеся в постменопаузе (и имеющие 2 года аменореи, не вызванной терапией, или хирургически стерильные). Пациентам мужского пола с небеременной партнершей детородного возраста и женщиной детородного возраста рекомендуется один из следующих высокоэффективных методов контроля над рождаемостью с частотой неудач менее 1% в год при последовательном и правильном использовании:

   1. Комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие эстроген и прогестин, связанные с подавлением овуляции, вводимые перорально, интравагинально или чрескожно.
   2. Гормональная контрацепция, содержащая только прогестин, связанная с подавлением овуляции, при пероральном, инъекционном или имплантационном применении.
   3. Внутриматочная спираль
   4. Внутриутробная система высвобождения гормонов
   5. Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб
   6. Партнер, подвергшийся вазэктомии
   7. Сексуальное воздержание. Примечание. Сексуальное воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым препаратом. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. К методам контроля рождаемости, неприемлемым для данного исследования, относятся следующие:
   1. Периодическое воздержание (календарный, симптотермический или постовуляционный методы)
   2. Прерывание (прерванный половой акт)
   3. Только спермициды
   4. Метод лактационной аменореи. Сдача или хранение яйцеклеток и спермы запрещено в течение всего периода участия в этом протоколе и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. 10. Отрицательный тест на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный тест на беременность (в сыворотке или моче) в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата (только пациентки женского пола детородного возраста). Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность, который должен быть отрицательным, чтобы пациентка имела право на участие в программе.

11. Желание и возможность предоставить информированное согласие и соблюдать требования протокола на время исследования.

Конкретные критерии включения для когорт расширения:

Чтобы иметь право на участие в части исследования, посвященной увеличению дозы, пациенты должны соответствовать 1 из следующих 2 критериев:

Расширенная когорта 1: документально подтвержденные местно-распространенные или метастатические поражения желудка или

Рак EGJ, который прогрессировал во время или после стандартной терапии, или пациент непереносим к стандартной терапии, или пациент отказывается от терапии. Стандартные варианты терапии описаны в (Wang,2024):

• Предварительная системная стандартная терапия для пациентов с HER2-положительным раком желудка или EGJ должна включать трастузумаб плюс химиотерапию (фторурацил плюс платина), монохимиотерапию (например, паклитаксел, доцетаксел, иринотекан) и другую монотерапию (например, препараты, нацеленные на VEGF, анти-PD-1 или PD-L1).
• Предварительная системная стандартная терапия для пациентов с HER2-негативным раком желудка или EGJ должна включать фторурацил плюс платину или в сочетании с анти-PD-1, монохимиотерапию (например, паклитаксел, доцетаксел, иринотекан) и таргетную терапию VEGF.

Расширенная когорта 2: документально подтвержденный местно-распространенный или метастатический колоректальный рак, который прогрессировал во время или после стандартной терапии, или пациент непереносит стандартную терапию, или пациент отказывается от терапии. Стандартные варианты лечения описаны в (Ассоциации NHCOTPROCSOOCM, 2023):

• Предварительная системная стандартная терапия для пациентов с дефицитом MMR (dMMR)/высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H): пембролизумаб для терапии 1-й линии, отсутствие стандартной терапии для терапии 2-й и 3-й линии.
• Предварительная системная стандартная терапия для пациентов с микросателлитной стабильностью (MSS) или низкой микросателлитной нестабильностью (MSI-L)/эффективным восстановлением несоответствия (pMMR), RAS и BRAF дикого типа (WT) должна включать монотерапию цетуксимабом или бевацизумабом или в сочетании с FOLFOX. /FOLFIRI/CAPEOX и монотерапия (например, регорафениб, фруктинтиниб, трифлуридин). типирацил).
• Предыдущая стандартная системная терапия для пациентов с MSS или мутацией MSI-L/pMMR, RAS и BRAF: должна включать монотерапию бевацизумабом или в сочетании с FOLFIRI, а также монотерапию (например, регорафениб, фруктинтиниб, трифлуридин типирацил).

Критерии исключения Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев исключения, будут исключены из участия в исследовании:

1. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть пациента неприемлемому риску или привести к тому, что пациент вряд ли сможет в полной мере участвовать или соблюдать процедуры исследования.
2. Получали системную противораковую химиотерапию, таргетные препараты, терапию антителами против рака, иммунотерапию рака, гормональную терапию или исследуемый агент в течение 2 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до начала лечения исследуемым препаратом.
3. Крупное хирургическое вмешательство в течение 3 недель до начала лечения исследуемым препаратом.
4. Лучевая терапия в течение 4 недель до начала лечения исследуемым препаратом (паллиативная лучевая терапия или стереотаксическая радиохирургия в течение 7 дней до начала лечения исследуемым препаратом). Пациенты должны выздороветь от всех острых токсических явлений, связанных с лучевой терапией.
5. Тяжелые или нестабильные сердечные заболевания, включая, помимо прочего, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), ишемическую болезнь сердца, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемую сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения (степень ≥2 по шкале NCI CTCAE v5.0). ), инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала лечения исследуемым препаратом, врожденный синдром удлиненного интервала QT или интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) >470 мс при скрининге и любое другое значимое или нестабильное сопутствующее сердечное заболевание.
6. Тяжелое или нестабильное заболевание, включая неконтролируемый диабет или нестабильное психическое состояние.
7. Имеет в анамнезе другое активное злокачественное новообразование (второй рак) в течение предыдущих 2 лет, за исключением локализованных раковых заболеваний, которые не связаны с текущим раком, который лечат в данный момент, считаются излеченными и, по мнению исследователя, представляют низкий риск развития рака. рецидив. Эти исключения включают, помимо прочего, базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карциному in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
8. Активная инфекция, требующая системной терапии (включая бессимптомные инфекции с положительными титрами вируса и заключение исследователя о том, что при приеме исследуемого препарата вероятно ухудшение состояния или что состояние ухудшит или запретит участие пациента в исследовании).
9. Известный вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита B (HBV) (т. е. положительный поверхностный антиген гепатита B) или вирус гепатита C (HCV) (т. е. обнаруживаемая рибонуклеиновая кислота [РНК] HCV). Примечание. Пациенты с предшествующим лечением инфекции ВГВ, имеющие отрицательный антиген, пациенты с предшествующим лечением инфекции ВГС, у которых РНК ВГС не определяется, или пациенты с ВИЧ, которые проходят стабильную антиретровирусную терапию и имеют неопределяемую вирусную нагрузку, могут быть зачисленным.
10. Беременность (или намерение забеременеть) или кормление грудью.