En første-i-menneskelig eskalering og ekspansjonsstudie av pasienter med avanserte solide svulster

Inkluderingskriterier

Pasienter som oppfyller ALLE følgende inklusjonskriterier vil være kvalifisert til å delta i studien:

1. ≥18 år.
2. Histologisk bekreftet, lokalt avansert eller metastatisk solid svulst som har progrediert på, eller pasienter som ikke tåler, all standard terapi, eller ingen standard terapi tilgjengelig, eller det er dokumentert at terapien avvises av pasienten.
3. Målbar sykdom per RECIST v1.1.
4. Forventet levealder ≥3 måneder.

5. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon definert av:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 109/L (≥1500/mm3)
   2. Blodplateantall ≥100 × 109/L (≥100 000/mm3) (ingen blodplatetransfusjon innen 14 dager før påmelding)
   3. Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN), med mindre kjent Gilbert syndrom (≤3 × ULN) er diagnostisert
   4. ASAT og ALAT ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN for pasienter med kjente levermetastaser
   5. Estimert kreatininclearance av Cockcroft-Gault eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på ≥60 ml/min.
   6. International Normalized Ratio (INR), protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Hvis en pasient får antikoagulantbehandling, må PT og aPTT være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
6. Pasienter med behandlede, stabile sentralnervesystem (CNS) metastaser (inkludert leptomeningeal karsinomatose) tillates dersom det ikke er tegn på progresjon i minst 4 uker etter CNS-rettet behandling, konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning.
7. Oppløsning av eventuelle klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling til grad ≤1 i henhold til NCI CTCAE v5.0 (unntatt alopecia og grad 2 perifer nevropati).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

9. Vilje hos menn og kvinner med reproduksjonspotensial til å følge konvensjonelle og effektive prevensjonsmetoder med sviktfrekvenser på <1 % under behandlingens varighet og i minst 6 måneder for kvinner og minst 3 måneder for menn etter siste dose av studiebehandlingen (dette må inkludere en barrieremetode som kondom eller diafragma med sæddrepende gel). Kvinner med reproduksjonspotensial er definert som følger menarke og som ikke er postmenopausale (og 2 år med ikke-terapi-indusert amenoré eller kirurgisk sterile). For mannlige pasienter med en ikke-gravid kvinnelig partner i fertil alder og en kvinne i fertil alder, anbefales 1 av følgende svært effektive prevensjonsmetoder med en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig:

   1. Kombinert østrogen- og gestagenholdig hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning gitt oralt, intravaginalt eller transdermalt
   2. Hormonell prevensjon med kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning gitt oralt, ved injeksjon eller ved implantat
   3. Intrauterin enhet
   4. Intrauterint hormonfrigjørende system
   5. Bilateral tubal okklusjon/ligering
   6. Vasektomisert partner
   7. Seksuell avholdenhet Merk: Seksuell avholdenhet betraktes som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiemedikamentet. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Prevensjonsmetoder som er uakseptable for denne studien inkluderer følgende:
   1. Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermiske eller etter eggløsningsmetoder)
   2. Uttak (coitus interruptus)
   3. Kun sæddrepende middel
   4. Lactational amenoré metode Egg- og sæddonasjon eller banktjenester er forbudt under varigheten av deltakelsen på denne protokollen og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. 10. En negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ (serum eller urin) graviditetstest innen 72 timer før første dose av studiemedikamentet (kun kvinnelige pasienter i fertil alder). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig og må være negativ for at pasienten skal være kvalifisert.

11. Villig og i stand til å gi informert samtykke og overholde protokollkrav for varigheten av studien.

Spesifikke inkluderingskriterier for utvidelseskohorter:

For å være kvalifisert under doseutvidelsesdelen av studien, må pasienter oppfylle 1 av følgende 2 kriterier:

Ekspansjonskohort 1: Dokumentert lokalt avansert eller metastatisk gastrisk eller

EGJ-kreft som har utviklet seg på eller etter standardbehandling eller pasienten er intolerant overfor standardterapi eller pasienten nekter behandling. Standard terapialternativer er beskrevet i (Wang, 2024):

• Tidligere systemisk standardbehandling for pasienter med HER2-positiv mage- eller EGJ-kreft bør inkludere trastuzumab pluss kjemoterapi (fluorouracil pluss platina), mono-kjemoterapi (f.eks. paklitaksel, docetaksel, irinotecan) og annen monoterapi (f.eks. VEGF-målrettede midler, anti-PD-1 eller PD-L1).
• Tidligere systemstandardbehandling for pasienter med HER2-negativ gastrisk eller EGJ-kreft bør inkludere fluorouracil pluss platina eller i kombinasjon med anti-PD-1, mono-kjemoterapi (f.eks. paklitaksel, docetaksel, irinotecan) og VEGF-målrettet terapi.

Ekspansjonskohort 2: Dokumentert lokalt avansert eller metastatisk kolorektal kreft som har utviklet seg på eller etter standardbehandling eller pasienten er intolerant overfor standardterapi, eller pasienten nekter behandling. Standard behandlingsalternativer er beskrevet i (Association NHCOTPROCSOOCM,2023):

• Tidligere systemisk standardbehandling for pasienter med MMR-mangel (dMMR)/mikrosatellittinstabilitet-høy (MSI-H): pembrolizumab for 1. linjebehandling, ingen standardbehandling for 2. og 3. linjebehandling.
• Tidligere systemstandardbehandling for pasienter med mikrosatellittstabilitet (MSS) eller mikrosatellitt-instabilitet-lav (MSI-L)/proficient mismatch repair (pMMR), RAS og BRAF villtype (WT) bør inkludere cetuximab eller bevacizumab monoterapi eller i kombinasjon med FOLFOX /FOLFIRI/CAPEOX og monoterapi (f.eks. regorafenib, fruquintinib, trifluridin tipiracil).
• Tidligere systemstandardbehandling for pasienter med MSS eller MSI-L/pMMR, RAS og BRAF-mutasjon: bør inkludere bevacizumab monoterapi eller i kombinasjon med FOLFIRI, og monoterapi (f.eks. regorafenib, fruquintinib, trifluridin tipiracil).

Eksklusjonskriterier Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i studien:

1. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil sette pasienten i en uakseptabel risiko eller føre til at det er usannsynlig at pasienten vil delta fullt ut eller følge studieprosedyrene.
2. Fikk systemisk kjemoterapi mot kreft, målrettede midler, antistoffbehandling mot kreft, immunterapi mot kreft, hormonbehandling eller et undersøkelsesmiddel innen 2 uker eller 5 halveringstider (det som er kortest) før oppstart av studiemedikamentell behandling.
3. Større operasjon innen 3 uker før start av studiemedikamentell behandling.
4. Strålebehandling innen 4 uker før start av studiemedikamentell behandling (palliativ stråling eller stereotaktisk strålekirurgi innen 7 dager før start av studiemedikamentell behandling). Pasienter må ha kommet seg etter alle akutte stråleterapirelaterte toksisiteter.
5. Alvorlige eller ustabile hjertetilstander inkludert, men ikke begrenset til, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), iskemisk hjertesykdom, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert hjertearytmi som krever medisinering (grad ≥2, i henhold til NCI CTCAE v5.0 ), hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiemedikamentell behandling, medfødt langt QT-syndrom eller QT intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) >470 msek ved screening, og enhver annen signifikant eller ustabil samtidig hjertesykdom.
6. Alvorlig eller ustabil medisinsk tilstand inkludert ukontrollert diabetes eller ustabil psykiatrisk tilstand.
7. Har en historie med en annen aktiv malignitet (en andre kreftsykdom) i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra lokaliserte kreftformer som ikke er relatert til den aktuelle kreften som behandles, anses som helbredet og, etter etterforskerens oppfatning, utgjør en lav risiko for gjentakelse. Disse unntakene inkluderer, men er ikke begrenset til, hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
8. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi (inkludert asymptomatiske infeksjoner med positive virustitere og etterforskerens vurdering av at forverring av tilstanden er sannsynlig med studiemedikament eller tilstanden vil svekke eller forby en pasients deltakelse i studien).
9. Kjent humant immunsviktvirus, hepatitt B-virus (HBV) (dvs. hepatitt B-overflateantigenpositivt), eller hepatitt C-virus (HCV) (dvs. påvisbar HCV-ribonukleinsyre [RNA]). Merk: Pasienter med tidligere behandlet HBV-infeksjon som er antigennegative, pasienter med tidligere behandlet HCV-infeksjon som ikke kan påvises med HCV RNA, eller pasienter med HIV som er på stabil antiretroviral terapi og har en upåviselig virusmengde, kan være påmeldt.
10. Gravid (eller har tenkt å bli gravid) eller ammer.