Un primer estudio de escalada y expansión en humanos de pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión

Los pacientes que cumplan TODOS los siguientes criterios de inclusión serán elegibles para participar en el estudio:

1. ≥18 años de edad.
2. Tumor sólido histológicamente confirmado, localmente avanzado o metastásico que ha progresado o los pacientes son intolerantes a toda la terapia estándar, o no hay ninguna terapia estándar disponible, o está documentado que el paciente rechaza la terapia.
3. Enfermedad medible según RECIST v1.1.
4. Esperanza de vida ≥3 meses.

5. Función adecuada de órganos y médula ósea definida por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L (≥1500/mm3)
   2. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L (≥100 000/mm3) (sin transfusión de plaquetas dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
   3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN), a menos que se haya diagnosticado el síndrome de Gilbert (≤3 × LSN)
   4. AST y ALT ≤2,5 × LSN o ≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas conocidas
   5. Aclaramiento de creatinina estimado por Cockcroft-Gault o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de ≥60 ml/min
   6. Relación normalizada internacional (INR), tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN. Si un paciente está recibiendo terapia anticoagulante, el PT y el aPTT deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.
6. Se permiten pacientes con metástasis tratadas y estables en el sistema nervioso central (SNC) (incluida la carcinomatosis leptomeníngea) si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al SNC, según lo determinado mediante examen clínico e imágenes cerebrales.
7. Resolución de cualquier efecto tóxico clínicamente significativo de la terapia previa a Grado ≤1 según NCI CTCAE v5.0 (excepción de alopecia y neuropatía periférica de Grado 2).
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

9. Voluntad de hombres y mujeres en edad fértil de observar métodos anticonceptivos convencionales y eficaces con tasas de fracaso de <1% durante la duración del tratamiento y durante al menos 6 meses para las mujeres y al menos 3 meses para los hombres después de la última dosis del tratamiento del estudio. (esto debe incluir un método de barrera como condón o diafragma con gel espermicida). Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que siguen la menarquia y que no son posmenopáusicas (y 2 años de amenorrea no inducida por tratamiento o quirúrgicamente estériles). Para pacientes masculinos con una pareja femenina no embarazada en edad fértil y una mujer en edad fértil, se recomienda uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente efectivos con una tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante y correcta:

   1. Anticonceptivo hormonal combinado que contiene estrógeno y progestina asociado con la inhibición de la ovulación administrado por vía oral, intravaginal o transdérmica.
   2. Anticoncepción hormonal de progestina sola asociada con la inhibición de la ovulación administrada por vía oral, mediante inyección o mediante implante
   3. dispositivo intrauterino
   4. Sistema intrauterino liberador de hormonas.
   5. Oclusión/ligadura de trompas bilateral
   6. Pareja vasectomizada
   7. Abstinencia sexual Nota: La abstinencia sexual se considera un método altamente eficaz sólo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el fármaco del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. Los métodos anticonceptivos inaceptables para este estudio incluyen los siguientes:
   1. Abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos o postovulación)
   2. Retirada (coito interrumpido)
   3. Sólo espermicida
   4. Método de amenorrea por lactancia La donación o almacenamiento de óvulos y esperma está prohibida durante la duración de la participación en este protocolo y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. 10. Una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y una prueba de embarazo negativa (en suero u orina) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (pacientes mujeres en edad fértil únicamente). Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero y debe ser negativa para que la paciente sea elegible.

11. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado y cumplir con los requisitos del protocolo durante la duración del estudio.

Criterios de inclusión específicos para cohortes de expansión:

Para ser elegible durante la parte de expansión de dosis del estudio, los pacientes deben cumplir 1 de los 2 criterios siguientes:

Cohorte de expansión 1: gástrico o metastásico localmente avanzado o metastásico documentado.

Cáncer de EGJ que ha progresado durante o después de la terapia estándar o el paciente es intolerante a la terapia estándar o el paciente rechaza la terapia. Las opciones de terapia estándar se describen en (Wang,2024):

• La terapia sistémica estándar previa para pacientes con cáncer gástrico o de la UEG HER2 positivo debe incluir trastuzumab más quimioterapia (fluorouracilo más platino), monoquimioterapia (p. ej., paclitaxel, docetaxel, irinotecán) y otras monoterapias (p. ej., agentes dirigidos a VEGF, anti-PD-1 o PD-L1).
• La terapia estándar del sistema anterior para pacientes con cáncer gástrico o de UEG negativo para HER2 debe incluir fluorouracilo más platino o en combinación con anti-PD-1, monoquimioterapia (p. ej., paclitaxel, docetaxel, irinotecán) y terapia dirigida a VEGF.

Cohorte de expansión 2: cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico documentado que ha progresado durante o después de la terapia estándar o el paciente es intolerante a la terapia estándar, o el paciente rechaza la terapia. Las opciones de tratamiento estándar se describen en (Asociación NHCOTPROCSOOCM,2023):

• Terapia sistémica estándar previa para pacientes con MMR deficiente (dMMR)/inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H): pembrolizumab para el tratamiento de primera línea, ningún tratamiento estándar para el tratamiento de segunda y tercera línea.
• La terapia estándar del sistema previo para pacientes con estabilidad de microsatélites (MSS) o inestabilidad de microsatélites baja (MSI-L)/reparación competente de errores de coincidencia (pMMR), RAS y BRAF de tipo salvaje (WT) debe incluir cetuximab o bevacizumab en monoterapia o en combinación con FOLFOX. /FOLFIRI/CAPEOX y monoterapia (p. ej., regorafenib, fruquintinib, trifluridina tipiracilo).
• Terapia estándar del sistema previo para pacientes con mutación MSS o MSI-L/pMMR, RAS y BRAF: debe incluir bevacizumab en monoterapia o en combinación con FOLFIRI y monoterapia (p. ej., regorafenib, fruquintinib, trifluridina tipiracilo).

Criterios de exclusión Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión serán excluidos de la participación en el estudio:

1. Cualquier condición que, en opinión del investigador, colocaría al paciente en un riesgo inaceptable o haría que sea poco probable que el paciente participe o cumpla plenamente con los procedimientos del estudio.
2. Recibió quimioterapia sistémica contra el cáncer, agentes dirigidos, terapia con anticuerpos para el cáncer, inmunoterapia para el cáncer, terapia hormonal o un agente en investigación dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
3. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
4. Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio (radiación paliativa o radiocirugía estereotáxica dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio). Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades agudas relacionadas con la radioterapia.
5. Condiciones cardíacas graves o inestables que incluyen, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la New York Heart Association), cardiopatía isquémica, hipertensión no controlada, arritmia cardíaca no controlada que requiere medicación (Grado ≥2, según NCI CTCAE v5.0 ), infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio, síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms en el momento de la selección y cualquier otra enfermedad cardíaca concurrente significativa o inestable.
6. Condición médica grave o inestable, incluida diabetes no controlada o condición psiquiátrica inestable.
7. Tiene antecedentes de otra neoplasia maligna activa (un segundo cáncer) en los 2 años anteriores, excepto los cánceres localizados que no están relacionados con el cáncer actual que se está tratando, se consideran curados y, en opinión del investigador, presentan un riesgo bajo de reaparición. Estas excepciones incluyen, entre otras, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
8. Infección activa que requiere terapia sistémica (incluidas infecciones asintomáticas con títulos de virus positivos y el criterio del investigador de que es probable que empeore la afección con el fármaco del estudio o que la afección afectará o prohibirá la participación del paciente en el estudio).
9. Virus de inmunodeficiencia humana conocido, virus de la hepatitis B (VHB) (es decir, antígeno de superficie de la hepatitis B positivo) o virus de la hepatitis C (VHC) (es decir, ácido ribonucleico [ARN] detectable del VHC). Nota: Los pacientes con antecedentes de infección por VHB tratada que sean antígeno negativo, pacientes con antecedentes de infección por VHC tratada cuyo ARN del VHC sea indetectable o pacientes con VIH que estén en terapia antirretroviral estable y tengan una carga viral indetectable pueden estar inscrito.
10. Embarazada (o con intención de quedar embarazada) o en período de lactancia.