En första-i-mänsklig eskalerings- och expansionsstudie av patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier

Patienter som uppfyller ALLA följande inklusionskriterier kommer att vara berättigade att delta i studien:

1. ≥18 år.
2. Histologiskt bekräftad, lokalt avancerad eller metastaserande solid tumör som har utvecklats på, eller patienter som inte tål all standardterapi, eller ingen standardterapi tillgänglig, eller det är dokumenterat att behandlingen avvisas av patienten.
3. Mätbar sjukdom per RECIST v1.1.
4. Förväntad livslängd ≥3 månader.

5. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion definierad av:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 109/L (≥1500/mm3)
   2. Trombocytantal ≥100 × 109/L (≥100 000/mm3) (ingen blodplättstransfusion inom 14 dagar före inskrivning)
   3. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN), om inte känt Gilberts syndrom (≤3 × ULN) har diagnostiserats
   4. ASAT och ALAT ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN för patienter med kända levermetastaser
   5. Uppskattad kreatininclearance med Cockcroft-Gault eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på ≥60 ml/min
   6. International Normalized Ratio (INR), protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Om en patient får antikoagulantbehandling måste PT och aPTT ligga inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
6. Patienter med behandlade, stabila metastaser i centrala nervsystemet (CNS) (inklusive leptomeningeal carcinomatosis) tillåts om det inte finns några tecken på progression under minst 4 veckor efter CNS-inriktad behandling som fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning.
7. Upplösning av eventuella kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling till grad ≤1 enligt NCI CTCAE v5.0 (undantag för alopeci och grad 2 perifer neuropati).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.

9. Vilja hos män och kvinnor med reproduktionspotential att följa konventionella och effektiva preventivmetoder med misslyckandefrekvenser på <1 % under behandlingens varaktighet och i minst 6 månader för kvinnor och minst 3 månader för män efter den sista dosen av studiebehandlingen (detta måste inkludera en barriärmetod som kondom eller diafragma med spermiedödande gel). Kvinnor med reproduktionspotential definieras som efter menarche och som inte är postmenopausala (och 2 år av icke-terapi-inducerad amenorré eller kirurgiskt sterila). För manliga patienter med en icke-gravid kvinnlig partner i fertil ålder och en kvinna i fertil ålder, rekommenderas 1 av följande mycket effektiva preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt:

   1. Kombinerad östrogen- och gestageninnehållande hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning ges oralt, intravaginalt eller transdermalt
   2. Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning ges oralt, genom injektion eller genom implantat
   3. Intrauterin enhet
   4. Intrauterint hormonfrisättande system
   5. Bilateral tubal ocklusion/ligering
   6. Vasektomerad partner
   7. Sexuell abstinens Obs: Sexuell avhållsamhet anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studieläkemedlet. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till studiens varaktighet och patientens föredragna och vanliga livsstil. Preventivmedelsmetoder som är oacceptabla för denna studie inkluderar följande:
   1. Periodisk abstinens (kalender, symtotermiska eller efter ägglossning)
   2. Uttag (coitus interruptus)
   3. Endast spermiedödande medel
   4. Amenorrémetoden Ägg- och spermiedonation eller bankärenden är förbjuden under deltagandet i detta protokoll och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. 10. Ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt (serum eller urin) graviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet (endast kvinnliga fertila patienter). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas och måste vara negativt för att patienten ska vara berättigad.

11. Villig och kapabel att ge informerat samtycke och följa protokollkraven under studiens varaktighet.

Specifika inkluderingskriterier för expansionskohorter:

För att vara berättigad under dosexpansionsdelen av studien måste patienter uppfylla 1 av följande 2 kriterier:

Expansion Cohort 1: Dokumenterad lokalt avancerad eller metastaserad gastrisk eller

EGJ-cancer som har utvecklats på eller efter standardbehandling eller patienten är intolerant mot standardterapi eller patienten vägrar terapi. Standardterapialternativ beskrivs i (Wang, 2024):

• Tidigare systemisk standardbehandling för patienter med HER2-positiv mag- eller EGJ-cancer bör inkludera trastuzumab plus kemoterapi (fluorouracil plus platina), monokemoterapi (t.ex. paklitaxel, docetaxel, irinotekan) och annan monoterapi (t.ex. VEGF-riktade medel, anti-PD-1 eller PD-L1).
• Tidigare systemstandardbehandling för patienter med HER2-negativ mag- eller EGJ-cancer bör inkludera fluorouracil plus platina eller i kombination med anti-PD-1, monokemoterapi (t.ex. paklitaxel, docetaxel, irinotekan) och VEGF-inriktad terapi.

Expansion Cohort 2: Dokumenterad lokalt avancerad eller metastaserad kolorektal cancer som har fortskridit på eller efter standardbehandling eller patienten är intolerant mot standardterapi, eller patienten vägrar terapi. Standardbehandlingsalternativ beskrivs i (Association NHCOTPROCSOOCM,2023):

• Tidigare systemisk standardbehandling för patienter med MMR-brist (dMMR)/mikrosatellitinstabilitet-hög (MSI-H): pembrolizumab för 1:a linjens behandling, ingen standardterapi för 2:a och 3:e linjens behandling.
• Tidigare systemstandardbehandling för patienter med mikrosatellitstabilitet (MSS) eller mikrosatellitinstabilitet-låg (MSI-L)/proficient mismatch repair (pMMR), RAS och BRAF vildtyp (WT) bör inkludera cetuximab eller bevacizumab monoterapi eller i kombination med FOLFOX /FOLFIRI/CAPEOX och monoterapi (t.ex. regorafenib, fruquintinib, trifluridin tipiracil).
• Tidigare systemstandardbehandling för patienter med MSS- eller MSI-L/pMMR-, RAS- och BRAF-mutation: bör inkludera bevacizumab som monoterapi eller i kombination med FOLFIRI och monoterapi (t.ex. regorafenib, fruquintinib, trifluridin tipiracil).

Uteslutningskriterier Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier kommer att uteslutas från deltagande i studien:

1. Varje tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle utsätta patienten för en oacceptabel risk eller göra att patienten sannolikt inte kommer att delta fullt ut eller följa studieprocedurer.
2. Fick systemisk kemoterapi mot cancer, riktade medel, antikroppsbehandling mot cancer, immunterapi mot cancer, hormonbehandling eller ett prövningsmedel inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) innan studieläkemedelsbehandlingen påbörjades.
3. Större operation inom 3 veckor före start av studieläkemedelsbehandling.
4. Strålbehandling inom 4 veckor före start av studieläkemedelsbehandling (palliativ strålning eller stereotaktisk strålkirurgi inom 7 dagar före start av studieläkemedelsbehandling). Patienterna måste ha återhämtat sig från alla akuta strålbehandlingsrelaterade toxiciteter.
5. Allvarliga eller instabila hjärttillstånd inklusive, men inte begränsat till, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), ischemisk hjärtsjukdom, okontrollerad hypertoni, okontrollerad hjärtarytmi som kräver medicinering (grad ≥2, enligt NCI CTCAE v5.0 ), hjärtinfarkt inom 6 månader innan studieläkemedelsbehandling påbörjas, medfött långt QT-syndrom eller QT intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias formel (QTcF) >470 msek vid screening, och alla andra signifikanta eller instabila samtidiga hjärtsjukdomar.
6. Svårt eller instabilt medicinskt tillstånd inklusive okontrollerad diabetes eller instabilt psykiatriskt tillstånd.
7. Har en anamnes på en annan aktiv malignitet (en andra cancersjukdom) under de senaste 2 åren förutom lokaliserade cancerformer som inte är relaterade till den aktuella cancern som behandlas, anses botade och, enligt utredarens uppfattning, utgör en låg risk för upprepning. Dessa undantag inkluderar, men är inte begränsade till, hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.
8. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi (inklusive asymtomatiska infektioner med positiva virustiter och utredarens bedömning att förvärring av tillståndet är troligt med studieläkemedlet eller att tillståndet kommer att försämra eller förbjuda en patients deltagande i studien).
9. Känt humant immunbristvirus, hepatit B-virus (HBV) (d.v.s. hepatit B-ytantigenpositivt) eller hepatit C-virus (HCV) (dvs. detekterbar HCV-ribonukleinsyra [RNA]). Obs: Patienter med en tidigare anamnes på behandlad HBV-infektion som är antigennegativa, patienter med en tidigare anamnes på behandlad HCV-infektion som inte kan upptäckas med HCV RNA, eller patienter med HIV som går på stabil antiretroviral terapi och har en odetekterbar virusmängd kan vara inskriven.
10. Gravid (eller planerar att bli gravid) eller ammar.