Um primeiro estudo de escalonamento e expansão em humanos de pacientes com tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão

Os pacientes que atenderem a TODOS os seguintes critérios de inclusão serão elegíveis para participar do estudo:

1. ≥18 anos de idade.
2. Tumor sólido metastático, localmente avançado ou histologicamente confirmado que progrediu ou que os pacientes são intolerantes a toda a terapia padrão, ou nenhuma terapia padrão disponível, ou está documentado que a terapia foi recusada pelo paciente.
3. Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.
4. Expectativa de vida ≥3 meses.

5. Função adequada dos órgãos e da medula óssea definida por:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L (≥1500/mm3)
   2. Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L (≥100.000/mm3) (sem transfusão de plaquetas nos 14 dias anteriores à inscrição)
   3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), a menos que síndrome de Gilbert conhecida (≤3 × LSN) tenha sido diagnosticada
   4. AST e ALT ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas conhecidas
   5. Depuração de creatinina estimada pelo Cockcroft-Gault ou taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de ≥60 mL/min
   6. Razão Normalizada Internacional (INR), tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN. Se um paciente estiver recebendo terapia anticoagulante, o TP e o aPTT devem estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
6. Pacientes com metástases estáveis ​​​​do sistema nervoso central (SNC) tratadas (incluindo carcinomatose leptomeníngea) são permitidos se não houver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após o tratamento direcionado ao SNC, conforme verificado por exame clínico e imagens cerebrais.
7. Resolução de quaisquer efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior para Grau ≤1 de acordo com o NCI CTCAE v5.0 (exceto alopecia e neuropatia periférica de Grau 2).
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

9. Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo para observar métodos anticoncepcionais convencionais e eficazes com taxas de falha <1% durante a duração do tratamento e por pelo menos 6 meses para mulheres e pelo menos 3 meses para homens após a última dose do tratamento do estudo (isto deve incluir um método de barreira, como preservativo ou diafragma com gel espermicida). Mulheres com potencial reprodutivo são definidas como após a menarca e que não estão na pós-menopausa (e 2 anos de amenorreia não induzida por terapia ou cirurgicamente estéreis). Para pacientes do sexo masculino com uma parceira não grávida com potencial para engravidar e uma mulher com potencial para engravidar, recomenda-se 1 dos seguintes métodos anticoncepcionais altamente eficazes com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano, quando usado de forma consistente e correta:

   1. Contracepção hormonal combinada contendo estrogênio e progesterona associada à inibição da ovulação administrada por via oral, intravaginal ou transdérmica
   2. Contracepção hormonal apenas com progestógeno associada à inibição da ovulação administrada por via oral, por injeção ou por implante
   3. Dispositivo intrauterino
   4. Sistema intrauterino de liberação de hormônios
   5. Oclusão/ligadura tubária bilateral
   6. Parceiro vasectomizado
   7. Abstinência sexual Nota: A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado ao medicamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. Os métodos de controle de natalidade inaceitáveis ​​para este estudo incluem o seguinte:
   1. Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos ou pós-ovulação)
   2. Retirada (coito interrompido)
   3. Apenas espermicida
   4. Método de amenorreia lactacional A doação ou armazenamento de óvulos e espermatozóides é proibida durante a participação neste protocolo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. 10. Um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo (somente pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, um teste sérico de gravidez será necessário e deverá ser negativo para que a paciente seja elegível.

11.Disposto e capaz de fornecer consentimento informado e cumprir os requisitos do protocolo durante o estudo.

Critérios de inclusão específicos para coortes de expansão:

Para serem elegíveis durante a parte de expansão da dose do estudo, os pacientes devem atender a 1 dos 2 critérios a seguir:

Coorte de Expansão 1: Gástrica localmente avançada ou metastática documentada ou

Câncer de EGJ que progrediu durante ou após a terapia padrão ou o paciente é intolerante à terapia padrão ou o paciente recusa a terapia. As opções de terapia padrão são descritas em (Wang,2024):

• A terapia padrão sistêmica anterior para pacientes com câncer gástrico HER2 positivo ou EGJ deve incluir trastuzumabe mais quimioterapia (fluorouracil mais platina), monoquimioterapia (por exemplo, paclitaxel, docetaxel, irinotecano) e outras monoterapias (por exemplo, agentes direcionados a VEGF, anti-PD-1 ou PD-L1).
• A terapia padrão do sistema anterior para pacientes com câncer gástrico HER2-negativo ou EGJ deve incluir fluorouracila mais platina ou em combinação com anti-PD-1, monoquimioterapia (por exemplo, paclitaxel, docetaxel, irinotecano) e terapia direcionada ao VEGF.

Coorte de Expansão 2: Câncer colorretal localmente avançado ou metastático documentado que progrediu durante ou após a terapia padrão ou o paciente é intolerante à terapia padrão ou o paciente recusa a terapia. As opções de tratamento padrão estão descritas em (Associação NHCOTPROCSOOCM,2023):

• Terapia padrão sistêmica anterior para pacientes com deficiência de MMR (dMMR)/alta instabilidade de microssatélites (MSI-H): pembrolizumabe para terapia de 1ª linha, nenhuma terapia padrão para terapia de 2ª e 3ª linha.
• A terapia padrão do sistema anterior para pacientes com estabilidade de microssatélites (MSS) ou baixa instabilidade de microssatélites (MSI-L)/reparo proficiente de incompatibilidade (pMMR), RAS e BRAF tipo selvagem (WT) deve incluir cetuximabe ou bevacizumabe em monoterapia ou em combinação com FOLFOX /FOLFIRI/CAPEOX e monoterapia (por exemplo, regorafenibe, fruquintinibe, trifluridina tipiracil).
• Terapia padrão do sistema anterior para pacientes com MSS ou MSI-L/pMMR, mutação RAS e BRAF: deve incluir bevacizumabe em monoterapia ou em combinação com FOLFIRI e monoterapia (por exemplo, regorafenibe, fruquintinibe, trifluridina tipiracil).

Critérios de exclusão Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão serão excluídos da participação no estudo:

1. Qualquer condição que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em um risco inaceitável ou faria com que fosse improvável que o paciente participasse totalmente ou cumprisse os procedimentos do estudo.
2. Recebeu quimioterapia anticâncer sistêmica, agentes direcionados, terapia de anticorpos para câncer, imunoterapia para câncer, terapia hormonal ou um agente experimental dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes do início do tratamento com o medicamento do estudo.
3. Cirurgia de grande porte 3 semanas antes do início do tratamento medicamentoso do estudo.
4. Radioterapia nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento com o medicamento do estudo (radiação paliativa ou radiocirurgia estereotáxica nos 7 dias anteriores ao início do tratamento com o medicamento do estudo). Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades agudas relacionadas à radioterapia.
5. Condições cardíacas graves ou instáveis, incluindo, entre outras, insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association), doença cardíaca isquêmica, hipertensão não controlada, arritmia cardíaca não controlada que requer medicação (Grau ≥2, de acordo com NCI CTCAE v5.0 ), infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início do tratamento medicamentoso do estudo, síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg na triagem e qualquer outra doença cardíaca concomitante significativa ou instável.
6. Condição médica grave ou instável, incluindo diabetes não controlada ou condição psiquiátrica instável.
7. Tem histórico de outra malignidade ativa (um segundo câncer) nos últimos 2 anos, exceto para cânceres localizados que não estão relacionados ao câncer atual em tratamento, são considerados curados e, na opinião do Investigador, apresentam baixo risco de recorrência. Essas exceções incluem, mas não estão limitadas a, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.
8. Infecção ativa que requer terapia sistêmica (incluindo infecções assintomáticas com títulos de vírus positivos e o julgamento do investigador de que é provável o agravamento da condição com o medicamento do estudo ou a condição prejudicará ou proibirá a participação de um paciente no estudo).
9. Vírus da imunodeficiência humana conhecido, vírus da hepatite B (HBV) (ou seja, antígeno de superfície da hepatite B positivo) ou vírus da hepatite C (HCV) (ou seja, ácido ribonucleico [RNA] do HCV detectável). Nota: Pacientes com história prévia de infecção por VHB tratada com antígeno negativo, pacientes com história prévia de infecção por VHC tratada com RNA de VHC indetectável ou pacientes com HIV que estão em terapia antirretroviral estável e têm carga viral indetectável podem estar matriculado.
10. Grávida (ou pretendendo engravidar) ou amamentando.