Uno studio di escalation ed espansione primo nell’uomo su pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione

I pazienti che soddisfano TUTTI i seguenti criteri di inclusione saranno idonei a partecipare allo studio:

1. ≥18 anni di età.
2. Tumore solido localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente che è progredito, o pazienti intolleranti a tutte le terapie standard, o nessuna terapia standard disponibile, oppure è documentato che la terapia è stata rifiutata dal paziente.
3. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

5. Adeguata funzione degli organi e del midollo osseo definita da:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L (≥1500/mm3)
   2. Conta piastrinica ≥100 × 109/L (≥100.000/mm3) (nessuna trasfusione di piastrine nei 14 giorni precedenti l'arruolamento)
   3. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia stata diagnosticata la sindrome di Gilbert (≤3 × ULN)
   4. AST e ALT ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche note
   5. Clearance della creatinina stimata mediante Cockcroft-Gault o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 ml/min
   6. Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Se un paziente sta ricevendo una terapia anticoagulante, PT e aPTT devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
6. I pazienti con metastasi trattate e stabili del sistema nervoso centrale (SNC) (inclusa la carcinomatosi leptomeningea) sono ammessi se non vi è evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al SNC, come accertato mediante esame clinico e imaging cerebrale.
7. Risoluzione di qualsiasi effetto tossico clinicamente significativo della terapia precedente al Grado ≤1 secondo NCI CTCAE v5.0 (ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica di Grado 2).
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

9. Disponibilità di uomini e donne con potenziale riproduttivo a osservare metodi contraccettivi convenzionali ed efficaci con tassi di fallimento inferiori all'1% per tutta la durata del trattamento e per almeno 6 mesi per le donne e almeno 3 mesi per gli uomini dopo l'ultima dose del trattamento in studio (questo deve includere un metodo di barriera come preservativo o diaframma con gel spermicida). Le donne con potenziale riproduttivo sono definite come donne in seguito al menarca e che non sono in postmenopausa (e con 2 anni di amenorrea non indotta dalla terapia o chirurgicamente sterili). Per i pazienti di sesso maschile con una partner femminile non incinta in età fertile e una donna in età fertile, è raccomandato uno dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto:

   1. Contraccezione ormonale combinata contenente estrogeni e progestinici associata all'inibizione dell'ovulazione somministrata per via orale, intravaginale o transdermica
   2. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione somministrata per via orale, per iniezione o per impianto
   3. Dispositivo intrauterino
   4. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni
   5. Occlusione/legatura tubarica bilaterale
   6. Partner vasectomizzato
   7. Astinenza sessuale Nota: l'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al farmaco in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. I metodi contraccettivi inaccettabili per questo studio includono quanto segue:
   1. Astinenza periodica (metodi di calendario, sintotermici o post-ovulazione)
   2. Ritiro (coito interrotto)
   3. Solo spermicida
   4. Metodo dell'amenorrea da allattamento La donazione o la conservazione di ovuli e sperma è vietata durante la durata della partecipazione a questo protocollo e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. 10. Un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio (solo pazienti di sesso femminile in età fertile). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero e dovrà essere negativo affinché la paziente sia idonea.

11.Disposti e in grado di fornire il consenso informato e rispettare i requisiti del protocollo per la durata dello studio.

Criteri di inclusione specifici per i gruppi di espansione:

Per essere idonei durante la parte di espansione della dose dello studio, i pazienti devono soddisfare 1 dei 2 criteri seguenti:

Coorte di espansione 1: gastrico localmente avanzato o metastatico documentato o

Cancro EGJ che è progredito durante o dopo la terapia standard oppure il paziente è intollerante alla terapia standard oppure il paziente rifiuta la terapia. Le opzioni terapeutiche standard sono descritte in (Wang,2024):

• La precedente terapia sistemica standard per i pazienti con cancro gastrico o EGJ HER2-positivo deve includere trastuzumab più chemioterapia (fluorouracile più platino), mono-chemioterapia (ad es. paclitaxel, docetaxel, irinotecan) e altre monoterapie (ad es. agenti mirati al VEGF, anti-PD-1 o PD-L1).
• La precedente terapia standard del sistema per i pazienti con cancro gastrico o EGJ HER2-negativo dovrebbe includere fluorouracile più platino o in combinazione con anti-PD-1, mono-chemioterapia (ad es. paclitaxel, docetaxel, irinotecan) e terapia mirata contro VEGF.

Coorte di espansione 2: carcinoma colorettale localmente avanzato o metastatico documentato che è progredito durante o dopo la terapia standard o il paziente è intollerante alla terapia standard o il paziente rifiuta la terapia. Le opzioni terapeutiche standard sono descritte in (Associazione NHCOTPROCSOOCM,2023):

• Precedente terapia standard sistemica per pazienti con deficit di MMR (dMMR)/instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H): pembrolizumab per la terapia di 1a linea, nessuna terapia standard per la terapia di 2a e 3a linea.
• La precedente terapia standard del sistema per i pazienti con stabilità dei microsatelliti (MSS) o bassa instabilità dei microsatelliti (MSI-L)/riparazione competente dei mismatch (pMMR), RAS e BRAF wild-type (WT) deve includere cetuximab o bevacizumab in monoterapia o in combinazione con FOLFOX /FOLFIRI/CAPEOX e monoterapia (ad es. regorafenib, fruquintinib, trifluridina tipiracil).
• Precedente terapia standard del sistema per pazienti con MSS o MSI-L/pMMR, mutazione RAS e BRAF: deve includere bevacizumab in monoterapia o in combinazione con FOLFIRI e monoterapia (ad es. regorafenib, fruquintinib, trifluridina tipiracil).

Criteri di esclusione I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio inaccettabile o renderebbe improbabile che il paziente partecipi pienamente o rispetti le procedure dello studio.
2. Hanno ricevuto chemioterapia antitumorale sistemica, agenti mirati, terapia anticorpale per il cancro, immunoterapia per il cancro, terapia ormonale o un agente sperimentale entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio.
3. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio.
4. Radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio (radiazioni palliative o radiochirurgia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio). I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità acute correlate alla radioterapia.
5. Condizioni cardiache gravi o instabili tra cui, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association), cardiopatia ischemica, ipertensione non controllata, aritmia cardiaca non controllata che richiede farmaci (grado ≥ 2, secondo NCI CTCAE v5.0 ), infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio, sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >470 msec allo screening e qualsiasi altra malattia cardiaca concomitante significativa o instabile.
6. Condizione medica grave o instabile, incluso diabete non controllato o condizione psichiatrica instabile.
7. Ha una storia di un altro tumore maligno attivo (un secondo cancro) nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localizzati che non sono correlati al cancro attualmente in trattamento, sono considerati guariti e, a parere dello sperimentatore, presentano un basso rischio di ricorrenza. Queste eccezioni includono, ma non sono limitate a, cancro della pelle a cellule basali o squamose, cancro superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
8. Infezione attiva che richiede terapia sistemica (comprese infezioni asintomatiche con titoli virali positivi e giudizio dello sperimentatore secondo cui è probabile un peggioramento della condizione con il farmaco in studio o che la condizione comprometterà o impedirà la partecipazione del paziente allo studio).
9. Virus noto dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite B (HBV) (ovvero, antigene di superficie dell'epatite B positivo) o virus dell'epatite C (HCV) (ovvero, acido ribonucleico [RNA] dell'HCV rilevabile). Nota: i pazienti con una precedente storia di infezione da HBV trattata che sono antigeni negativi, i pazienti con una precedente storia di infezione da HCV trattata con HCV RNA non rilevabile o i pazienti con HIV che sono in terapia antiretrovirale stabile e hanno una carica virale non rilevabile possono essere iscritto.
10. Incinta (o intenzione di iniziare una gravidanza) o allattamento.