Pierwsze na ludziach badanie eskalacji i ekspansji pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia

Do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci, którzy spełniają WSZYSTKIE poniższe kryteria włączenia:

1. ≥18 lat.
2. Histologicznie potwierdzony guz lity miejscowo zaawansowany lub z przerzutami, w którym doszło do progresji lub pacjenci nietolerujący wszystkich standardowych terapii, lub brak standardowej terapii, lub udokumentowano, że pacjent odmawia leczenia.
3. Mierzalna choroba według RECIST v1.1.
4. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.

5. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego określona przez:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/l (≥1500/mm3)
   2. Liczba płytek krwi ≥100 × 109/l (≥100 000/mm3) (brak transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni przed włączeniem)
   3. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN), chyba że zdiagnozowano znany zespół Gilberta (≤3 × GGN)
   4. AspAT i ALT ≤2,5 × GGN lub ≤5 × GGN w przypadku pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby
   5. Szacowany klirens kreatyniny według skali Cockcrofta-Gaulta lub szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥60 ml/min
   6. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN. Jeśli pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, PT i aPTT muszą mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
6. Do badania dopuszcza się pacjentów z leczonymi, stabilnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (w tym rakiem opon mózgowo-rdzeniowych), jeśli w badaniu klinicznym i obrazowaniu mózgu nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na OUN.
7. Ustąpienie wszelkich klinicznie znaczących skutków toksycznych wcześniejszej terapii do stopnia ≤1 zgodnie z NCI CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2).
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.

9. Gotowość mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym do stosowania konwencjonalnych i skutecznych metod kontroli urodzeń przy wskaźniku niepowodzenia <1% przez czas trwania leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy w przypadku kobiet i co najmniej 3 miesiące w przypadku mężczyzn po ostatniej dawce badanego leku (musi to obejmować metodę barierową, taką jak prezerwatywa lub diafragma z żelem plemnikobójczym). Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety po pierwszej miesiączce, które nie są w okresie pomenopauzalnym (oraz 2-letnim braku miesiączki niespowodowanej leczeniem lub po zabiegu sterylności chirurgicznej). W przypadku mężczyzn mających partnerkę niebędącą w ciąży w wieku rozrodczym i kobietę w wieku rozrodczym zaleca się jedną z następujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji, których ryzyko niepowodzenia wynosi mniej niż 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo:

   1. Złożona hormonalna antykoncepcja zawierająca estrogen i progestagen, związana z hamowaniem owulacji, podawana doustnie, dopochwowo lub przezskórnie
   2. Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji, podawana doustnie, we wstrzyknięciu lub za pomocą implantu
   3. Urządzenie wewnątrzmaciczne
   4. Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony
   5. Obustronne zamknięcie/podwiązanie jajowodów
   6. Partner poddany wazektomii
   7. Abstynencja seksualna Uwaga: Abstynencja seksualna jest uważana za metodę wysoce skuteczną tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanym lekiem. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta. Metody kontroli urodzeń niedopuszczalne w tym badaniu obejmują:
   1. Okresowa abstynencja (metoda kalendarzowa, objawowo-termiczna lub poowulacyjna)
   2. Wycofanie się (stosunek przerywany)
   3. Tylko środek plemnikobójczy
   4. Metoda laktacyjnego braku miesiączki Oddawanie lub przechowywanie komórek jajowych i nasienia jest zabronione w okresie uczestnictwa w niniejszym protokole oraz przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. 10. Ujemny test ciążowy z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny test ciążowy (z surowicy lub moczu) w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką badanego leku (tylko pacjentki w wieku rozrodczym). Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić negatywnego wyniku, wymagane będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy, który musi dać wynik negatywny, aby pacjentka mogła się zakwalifikować.

11. Chęć i możliwość wyrażenia świadomej zgody oraz przestrzegania wymogów protokołu przez cały czas trwania badania.

Specyficzne kryteria włączenia dla kohort ekspansyjnych:

Aby zakwalifikować się do części badania polegającej na zwiększaniu dawki, pacjenci muszą spełniać jedno z następujących 2 kryteriów:

Kohorta ekspansyjna 1: Udokumentowana lokalnie zaawansowana lub przerzutowa choroba żołądka

Rak EGJ, który uległ progresji w trakcie lub po standardowej terapii lub pacjent nie toleruje standardowej terapii lub pacjent odmawia leczenia. Standardowe opcje terapii opisano w (Wang,2024):

• Wcześniejsza standardowa terapia ogólnoustrojowa u pacjentów z rakiem żołądka HER2-dodatnim lub rakiem EGJ powinna obejmować trastuzumab w skojarzeniu z chemioterapią (fluorouracyl i platyna), monochemioterapię (np. paklitaksel, docetaksel, irynotekan) i inną monoterapię (np. leki ukierunkowane na VEGF, anty-PD-1 lub PD-L1).
• Wcześniejsza standardowa terapia systemowa u pacjentów z rakiem żołądka HER2-ujemnym lub rakiem EGJ powinna obejmować fluorouracyl z platyną lub w skojarzeniu z anty-PD-1, monochemioterapię (np. paklitaksel, docetaksel, irynotekan) i terapię ukierunkowaną na VEGF.

Kohorta ekspansyjna 2: Udokumentowany miejscowo zaawansowany rak jelita grubego lub przerzutowy rak jelita grubego, w którym nastąpiła progresja w trakcie lub po standardowej terapii, lub pacjent nie toleruje standardowej terapii, lub pacjent odmawia leczenia. Standardowe możliwości leczenia opisano w (Stowarzyszenie NHCOTPROCSOOCM,2023):

• Wcześniejsza standardowa terapia ogólnoustrojowa u pacjentów z niedoborem MMR (dMMR)/wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H): pembrolizumab w terapii I linii, brak standardowej terapii w terapii II i III linii.
• Wcześniejsza standardowa terapia systemowa u pacjentów ze stabilnością mikrosatelitarną (MSS) lub niską niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-L)/biegłą naprawą mismatch (pMMR), RAS i BRAF typu dzikiego (WT) powinna obejmować cetuksymab lub bewacyzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z FOLFOX /FOLFIRI/CAPEOX oraz monoterapia (np. regorafenib, frukwitynib, triflurydyna typiracyl).
• Wcześniejsza standardowa terapia systemowa u pacjentów z MSS lub MSI-L/pMMR, mutacją RAS i BRAF: powinna obejmować monoterapię bewacyzumabem lub w skojarzeniu z FOLFIRI oraz monoterapię (np. regorafenib, frukwitynib, triflurydyna typiracyl).

Kryteria wykluczenia Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Każdy stan, który w opinii Badacza narażałby pacjenta na niedopuszczalne ryzyko lub powodował, że byłoby mało prawdopodobne, aby pacjent w pełni uczestniczył w badaniu lub przestrzegał procedur badania.
2. Otrzymał ogólnoustrojową chemioterapię przeciwnowotworową, leki celowane, terapię przeciwciałami na raka, immunoterapię na raka, terapię hormonalną lub lek badany w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
3. Poważna operacja w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
4. Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (napromienianie paliatywne lub radiochirurgia stereotaktyczna w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem). Pacjenci muszą wyzdrowieć po wszystkich ostrych toksycznościach związanych z radioterapią.
5. Ciężkie lub niestabilne choroby serca, w tym między innymi zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV New York Heart Association), choroba niedokrwienna serca, niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowana arytmia serca wymagająca leczenia (stopnia ≥2, zgodnie z NCI CTCAE v5.0 ), zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, wrodzony zespół długiego QT lub odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) >470 ms w badaniu przesiewowym oraz jakakolwiek inna istotna lub niestabilna współistniejąca choroba serca.
6. Ciężki lub niestabilny stan chorobowy, w tym niekontrolowana cukrzyca lub niestabilny stan psychiczny.
7. Czy w przeszłości występował inny aktywny nowotwór złośliwy (drugi nowotwór) w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem nowotworów zlokalizowanych, które nie są związane z aktualnie leczonym nowotworem, są uważane za wyleczone i w opinii Badacza wiążą się z niskim ryzykiem nawrót. Wyjątki te obejmują między innymi raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
8. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (w tym bezobjawowe infekcje z dodatnim mianem wirusa i zdaniem Badacza prawdopodobne jest pogorszenie stanu w wyniku stosowania badanego leku lub stan upośledzi lub uniemożliwi udział pacjenta w badaniu).
9. Znany ludzki wirus niedoboru odporności, wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) (tj. dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) (tj. wykrywalny kwas rybonukleinowy HCV [RNA]). Uwaga: Pacjenci z leczonym zakażeniem HBV w wywiadzie, którzy nie mają antygenu, pacjenci z leczonym zakażeniem HCV w wywiadzie, u których RNA HCV jest niewykrywalny lub pacjenci z wirusem HIV, którzy otrzymują stałą terapię przeciwretrowirusową i mają niewykrywalne miano wirusa, mogą być zapisanym.
10. Ciąża (lub zamiar zajścia w ciążę) lub karmienie piersią.