První studie eskalace a rozšíření u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria začlenění

Pacienti, kteří splňují VŠECHNA následující kritéria pro zařazení, budou způsobilí k účasti ve studii:

1. ≥18 let.
2. Histologicky potvrzený, lokálně pokročilý nebo metastazující solidní nádor, který progredoval nebo pacienti netolerovali veškerou standardní terapii nebo není dostupná žádná standardní terapie, nebo je zdokumentováno, že léčbu pacient odmítá.
3. Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1.
4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

5. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně definovaná:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l (≥1500/mm3)
   2. Počet krevních destiček ≥100 × 109/l (≥100 000/mm3) (bez transfuze krevních destiček během 14 dnů před zařazením)
   3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), pokud nebyl diagnostikován známý Gilbertův syndrom (≤ 3 × ULN)
   4. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN u pacientů se známými jaterními metastázami
   5. Odhadovaná clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaulta nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min
   6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Pokud pacient dostává antikoagulační léčbu, PT a aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
6. Pacienti s léčenými stabilními metastázami centrálního nervového systému (CNS) (včetně leptomeningeální karcinomatózy) jsou povoleni, pokud po léčbě zaměřené na CNS, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku, nedochází k žádné progresi po dobu alespoň 4 týdnů.
7. Vymizení jakýchkoli klinicky významných toxických účinků předchozí terapie na stupeň ≤1 podle NCI CTCAE v5.0 (s výjimkou alopecie a periferní neuropatie 2. stupně).
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

9. Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem dodržovat konvenční a účinné antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % po dobu trvání léčby a po dobu nejméně 6 měsíců u žen a nejméně 3 měsíců u mužů po poslední dávce studované léčby (to musí zahrnovat bariérovou metodu, jako je kondom nebo diafragma se spermicidním gelem). Ženy s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako ženy po menarché, které nejsou postmenopauzální (a 2 roky bez terapií indukované amenorey nebo chirurgicky sterilní). Pro pacienty mužského pohlaví s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku a ženou ve fertilním věku se doporučuje 1 z následujících vysoce účinných metod antikoncepce s mírou selhání nižší než 1 % ročně, pokud jsou používány důsledně a správně:

   1. Kombinovaná hormonální antikoncepce obsahující estrogen a progestin spojená s inhibicí ovulace podávaná perorálně, intravaginálně nebo transdermálně
   2. Pouze progestinová hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace podávaná perorálně, injekcí nebo implantátem
   3. Nitroděložní tělísko
   4. Intrauterinní systém uvolňující hormony
   5. Oboustranná okluze/podvázání vejcovodů
   6. Partner po vasektomii
   7. Sexuální abstinence Poznámka: Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovaným lékem. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Mezi metody antikoncepce nepřijatelné pro tuto studii patří následující:
   1. Pravidelná abstinence (kalendářní, symptotermální nebo postovulační metody)
   2. Odnětí (coitus interruptus)
   3. Pouze spermicid
   4. Metoda laktační amenorey Darování nebo bankovnictví vajíček a spermií je zakázáno po dobu trvání účasti na tomto protokolu a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. 10. Negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test (sérum nebo moč) během 72 hodin před první dávkou studovaného léku (pouze pacientky ve fertilním věku). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test, který musí být negativní, aby byla pacientka způsobilá.

11. Ochota a schopnost poskytnout informovaný souhlas a splnit požadavky protokolu po dobu trvání studie.

Specifická kritéria pro zahrnutí pro kohorty expanze:

Aby byli způsobilí během části studie s rozšířením dávky, musí pacienti splňovat 1 z následujících 2 kritérií:

Expanzní kohorta 1: Dokumentované lokálně pokročilé nebo metastatické žaludeční příp

Rakovina EGJ, která progredovala při standardní terapii nebo po ní, nebo pacient standardní terapii netoleruje nebo pacient léčbu odmítá. Standardní možnosti terapie jsou popsány v (Wang, 2024):

• Předchozí systémová standardní terapie u pacientů s HER2-pozitivním karcinomem žaludku nebo EGJ by měla zahrnovat trastuzumab plus chemoterapii (fluorouracil plus platina), monochemoterapii (např. paklitaxel, docetaxel, irinotekan) a další monoterapii (např. přípravky cílené na VEGF, anti-PD-1 nebo PD-L1).
• Předchozí systémová standardní terapie u pacientů s HER2-negativním karcinomem žaludku nebo EGJ by měla zahrnovat fluorouracil plus platinu nebo v kombinaci s anti-PD-1, monochemoterapií (např. paklitaxel, docetaxel, irinotekan) a cílenou terapií VEGF.

Expanzní kohorta 2: Dokumentovaný lokálně pokročilý nebo metastazující kolorektální karcinom, který progredoval při standardní terapii nebo po ní nebo pacient standardní terapii netoleruje nebo pacient léčbu odmítá. Standardní možnosti léčby jsou popsány v (Association NHCOTPROCSOOCM, 2023):

• Předchozí systémová standardní terapie pro pacienty s deficitem MMR (dMMR)/vysokou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-H): pembrolizumab pro terapii 1. linie, žádná standardní terapie pro terapii 2. a 3. linie.
• Předchozí systémová standardní terapie pro pacienty s mikrosatelitní stabilitou (MSS) nebo mikrosatelitní nestabilitou s nízkou (MSI-L)/proficientní opravou nesouladu (pMMR), RAS a BRAF divokého typu (WT) by měla zahrnovat cetuximab nebo bevacizumab v monoterapii nebo v kombinaci s FOLFOX /FOLFIRI/CAPEOX a monoterapie (např. regorafenib, fruquintinib, trifluridin tipiracil).
• Předchozí systémová standardní terapie u pacientů s MSS nebo MSI-L/pMMR, RAS a BRAF mutací: měla by zahrnovat bevacizumab v monoterapii nebo v kombinaci s FOLFIRI a monoterapii (např. regorafenib, fruquintinib, trifluridin tipiracil).

Kritéria vyloučení Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, budou z účasti ve studii vyloučeni:

1. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího pacienta vystavila nepřijatelnému riziku nebo by způsobila, že se pacient nebude pravděpodobně plně účastnit nebo dodržovat postupy studie.
2. Dostali systémovou protirakovinnou chemoterapii, cílená činidla, protilátkovou terapii rakoviny, imunoterapii rakoviny, hormonální terapii nebo zkoumanou látku během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením léčby studovaným lékem.
3. Velká operace během 3 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem.
4. Radiační terapie během 4 týdnů před zahájením léčby studovaným léčivem (paliativní záření nebo stereotaktická radiochirurgie během 7 dnů před zahájením léčby studovaným léčivem). Pacienti se musí zotavit ze všech akutních toxicit souvisejících s radioterapií.
5. Těžké nebo nestabilní srdeční stavy, včetně, ale bez omezení na uvedené, městnavého srdečního selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), ischemická choroba srdeční, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léčbu (stupeň ≥2, podle NCI CTCAE v5.0 ), infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiův vzorec (QTcF) > 470 ms při screeningu a jakékoli jiné významné nebo nestabilní souběžné srdeční onemocnění.
6. Těžký nebo nestabilní zdravotní stav včetně nekontrolovaného diabetu nebo nestabilního psychiatrického stavu.
7. Má anamnézu jiného aktivního zhoubného nádoru (druhého zhoubného nádoru) během předchozích 2 let s výjimkou lokalizovaných zhoubných nádorů, které nesouvisejí s aktuálně léčeným zhoubným nádorem, jsou považovány za vyléčené a podle názoru zkoušejícího představují nízké riziko opakování. Tyto výjimky zahrnují, ale nejsou omezeny na, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
8. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (včetně asymptomatických infekcí s pozitivními titry viru a úsudku zkoušejícího, že je pravděpodobné zhoršení stavu studovaným lékem nebo stav zhorší nebo znemožní účast pacienta ve studii).
9. Známý virus lidské imunodeficience, virus hepatitidy B (HBV) (tj. pozitivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo virus hepatitidy C (HCV) (tj. detekovatelná HCV ribonukleová kyselina [RNA]). Poznámka: Pacienti s předchozí anamnézou léčené infekce HBV, kteří jsou antigenově negativní, pacienti s předchozí anamnézou léčené infekce HCV, u kterých nelze detekovat HCV RNA, nebo pacienti s HIV, kteří jsou na stabilní antiretrovirové léčbě a mají nedetekovatelnou virovou zátěž. být zapsán.
10. Těhotná (nebo zamýšlíte otěhotnět) nebo kojíte.