Une première étude humaine sur l'escalade et l'expansion de patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion

Les patients qui répondent à TOUS les critères d'inclusion suivants seront éligibles pour participer à l'étude :

1. ≥18 ans.
2. Tumeur solide confirmée histologiquement, localement avancée ou métastatique qui a progressé, ou patients intolérants à tous les traitements standards, ou aucun traitement standard disponible, ou il est documenté que le traitement est refusé par le patient.
3. Maladie mesurable selon RECIST v1.1.
4. Espérance de vie ≥3 mois.

5. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse définie par :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 109/L (≥1 500/mm3)
   2. Numération plaquettaire ≥100 × 109/L (≥100 000/mm3) (pas de transfusion de plaquettes dans les 14 jours précédant l'inscription)
   3. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si un syndrome de Gilbert connu (≤ 3 × LSN) a été diagnostiqué
   4. AST et ALT ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques connues
   5. Clairance de la créatinine estimée par Cockcroft-Gault ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥60 ml/min
   6. Rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT) et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Si un patient reçoit un traitement anticoagulant, le PT et l'aPTT doivent se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
6. Les patients présentant des métastases traitées et stables du système nerveux central (SNC) (y compris la carcinose leptoméningée) sont autorisés s'il n'y a aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après le traitement dirigé par le SNC, comme l'a confirmé l'examen clinique et l'imagerie cérébrale.
7. Résolution de tout effet toxique cliniquement significatif d'un traitement antérieur à un grade ≤ 1 selon le NCI CTCAE v5.0 (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2).
8. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

9. Volonté des hommes et des femmes en âge de procréer d'observer des méthodes contraceptives conventionnelles et efficaces avec des taux d'échec <1 % pendant la durée du traitement et pendant au moins 6 mois pour les femmes et au moins 3 mois pour les hommes après la dernière dose du traitement à l'étude (cela doit inclure une méthode barrière telle qu'un préservatif ou un diaphragme avec gel spermicide). Les femmes en âge de procréer sont définies comme ayant les premières règles et qui ne sont pas ménopausées (et 2 ans d'aménorrhée non induite par le traitement ou chirurgicalement stérile). Pour les patients de sexe masculin ayant une partenaire féminine non enceinte en âge de procréer et une femme en âge de procréer, l'une des méthodes contraceptives hautement efficaces suivantes avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte est recommandée :

   1. Contraception hormonale combinée contenant des œstrogènes et des progestatifs associée à une inhibition de l'ovulation administrée par voie orale, intravaginale ou transdermique
   2. Contraception hormonale progestative associée à une inhibition de l'ovulation administrée par voie orale, par injection ou par implant
   3. Dispositif intra-utérin
   4. Système de libération hormonale intra-utérine
   5. Occlusion/ligature des trompes bilatérales
   6. Partenaire vasectomisé
   7. Abstinence sexuelle Remarque : L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode très efficace uniquement si elle est définie comme l'abstention de tout rapport hétérosexuel pendant toute la période de risque associée au médicament à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude et du mode de vie préféré et habituel du patient. Les méthodes contraceptives inacceptables pour cette étude sont les suivantes :
   1. Abstinence périodique (méthodes calendaire, symptothermique ou post-ovulation)
   2. Retrait (coït interrompu)
   3. Spermicide uniquement
   4. Méthode d'allaitement et d'aménorrhée Le don ou la banque d'ovules et de sperme est interdit pendant la durée de participation à ce protocole et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. 10. Un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse négatif (sérum ou urinaire) dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude (patientes en âge de procréer uniquement). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire et devra être négatif pour que la patiente soit éligible.

11. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé et de se conformer aux exigences du protocole pendant toute la durée de l'étude.

Critères d'inclusion spécifiques pour les cohortes d'expansion :

Pour être éligibles pendant la partie d'extension de dose de l'étude, les patients doivent répondre à l'un des 2 critères suivants :

Cohorte d'expansion 1 : doses gastriques ou métastatiques localement avancées ou métastatiques documentées.

Cancer EGJ qui a progressé pendant ou après le traitement standard ou le patient est intolérant au traitement standard ou le patient refuse le traitement. Les options thérapeutiques standard sont décrites dans (Wang, 2024) :

• Un traitement systémique standard antérieur pour les patients atteints d'un cancer gastrique ou EGJ HER2-positif doit inclure le trastuzumab plus une chimiothérapie (fluorouracile plus platine), une monochimiothérapie (par exemple, paclitaxel, docétaxel, irinotécan) et d'autres monothérapies (par exemple, agents ciblés sur le VEGF, anti-PD-1 ou PD-L1).
• Le traitement standard du système antérieur pour les patients atteints d'un cancer gastrique ou EGJ HER2-négatif doit inclure du fluorouracile plus du platine ou en association avec un anti-PD-1, une monochimiothérapie (par exemple, paclitaxel, docétaxel, irinotécan) et un traitement ciblé par le VEGF.

Cohorte d'expansion 2 : cancer colorectal localement avancé ou métastatique documenté qui a progressé pendant ou après le traitement standard ou le patient est intolérant au traitement standard, ou le patient refuse le traitement. Les options de traitement standard sont décrites dans (Association NHCOTPROCSOOCM,2023) :

• Traitement systémique standard antérieur pour les patients présentant un déficit en ROR (dMMR)/une instabilité microsatellite élevée (MSI-H) : pembrolizumab pour le traitement de 1ère intention, pas de traitement standard pour le traitement de 2e et 3e intention.
• Le traitement standard du système antérieur pour les patients présentant une stabilité des microsatellites (MSS) ou une instabilité des microsatellites faible (MSI-L)/réparation efficace des mésappariements (pMMR), RAS et BRAF de type sauvage (WT) doit inclure le cétuximab ou le bevacizumab en monothérapie ou en association avec FOLFOX. /FOLFIRI/CAPEOX et en monothérapie (p. ex. régorafénib, fruquintinib, trifluridine tipiracil).
• Traitement standard du système antérieur pour les patients présentant une mutation MSS ou MSI-L/pMMR, RAS et BRAF : doit inclure le bevacizumab en monothérapie ou en association avec FOLFIRI et en monothérapie (par exemple, régorafénib, fruquintinib, trifluridine tipiracil).

Critères d'exclusion Les patients qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants seront exclus de la participation à l'étude :

1. Toute condition qui, de l'avis de l'enquêteur, exposerait le patient à un risque inacceptable ou empêcherait le patient de participer pleinement ou de se conformer aux procédures de l'étude.
2. A reçu une chimiothérapie anticancéreuse systémique, des agents ciblés, un traitement par anticorps contre le cancer, une immunothérapie contre le cancer, une hormonothérapie ou un agent expérimental dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant le début du traitement médicamenteux à l'étude.
3. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude.
4. Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude (radiothérapie palliative ou radiochirurgie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude). Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës liées à la radiothérapie.
5. Troubles cardiaques graves ou instables, notamment, mais sans s'y limiter, insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association), cardiopathie ischémique, hypertension incontrôlée, arythmie cardiaque incontrôlée nécessitant des médicaments (grade ≥ 2, selon NCI CTCAE v5.0 ), infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude, syndrome congénital du QT long ou intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms au moment du dépistage et toute autre maladie cardiaque concomitante importante ou instable.
6. Condition médicale grave ou instable, notamment diabète incontrôlé ou condition psychiatrique instable.
7. A des antécédents d'une autre tumeur maligne active (un deuxième cancer) au cours des 2 années précédentes, à l'exception des cancers localisés qui ne sont pas liés au cancer actuellement traité, sont considérés comme guéris et, de l'avis de l'investigateur, présentent un faible risque de récurrence. Ces exceptions incluent, sans s'y limiter, le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
8. Infection active nécessitant un traitement systémique (y compris les infections asymptomatiques avec des titres de virus positifs et le jugement de l'investigateur selon lequel une aggravation de l'état est probable avec le médicament à l'étude ou l'état altérera ou interdira la participation d'un patient à l'étude).
9. Virus de l'immunodéficience humaine connu, virus de l'hépatite B (VHB) (c'est-à-dire, antigène de surface de l'hépatite B positif) ou virus de l'hépatite C (VHC) (c'est-à-dire, acide ribonucléique [ARN] du VHC détectable). Remarque : Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB traitée et qui sont antigènes négatifs, les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC traitée et dont l'ARN du VHC est indétectable, ou les patients séropositifs qui suivent un traitement antirétroviral stable et ont une charge virale indétectable peuvent être inscrit.
10. Enceinte (ou ayant l’intention de le devenir) ou allaitante.