Előrehaladott szilárd daganatos betegeken végzett első emberben végzett eszkalációs és expanziós vizsgálat

Befogadási kritériumok

Azok a betegek, akik megfelelnek az ÖSSZES alábbi felvételi kritériumnak, jogosultak részt venni a vizsgálatban:

1. ≥18 éves kor.
2. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor, amely előrehaladott, vagy a betegek nem tolerálják az összes standard terápiát, vagy nem áll rendelkezésre standard terápia, vagy dokumentált, hogy a terápiát a beteg elutasítja.
3. Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint.
4. Várható élettartam ≥3 hónap.

5. A megfelelő szerv- és csontvelőfunkciót a következők határozzák meg:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 × 109/L (≥1500/mm3)
   2. Thrombocytaszám ≥100 × 109/L (≥100 000/mm3) (nincs vérlemezke-transzfúzió a beiratkozást megelőző 14 napon belül)
   3. Összes bilirubin ≤1,5 ​​× a normál felső határa (ULN), kivéve, ha ismert Gilbert-szindrómát (≤3 × ULN) diagnosztizáltak
   4. AST és ALT ≤2,5 × ULN vagy ≤5 × ULN olyan betegeknél, akiknél ismert májmetasztázisok vannak
   5. A Cockcroft-Gault becsült kreatinin-clearance vagy a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≥60 ml/perc
   6. Nemzetközi normalizált arány (INR), protrombin idő (PT) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, a PT és az aPTT-nek az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül kell lennie.
6. A kezelt, stabil központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal (beleértve a leptomeningeális karcinomatózist is) rendelkező betegek csak akkor vehetők igénybe, ha a klinikai vizsgálat és az agy képalkotó vizsgálata alapján a központi idegrendszerre irányított kezelést követően legalább 4 hétig nincs bizonyíték a progresszióra.
7. A korábbi terápia bármely klinikailag jelentős toxikus hatásának feloldása ≤1-es fokozatra az NCI CTCAE v5.0 szerint (kivéve az alopecia és a 2. fokozatú perifériás neuropátia).
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

9. A reproduktív képességű férfiak és nők hajlandósága a hagyományos és hatékony születésszabályozási módszerek betartására, amelyek sikertelenségi aránya <1% a kezelés időtartama alatt, és legalább 6 hónapig nőknél és legalább 3 hónapig férfiaknál a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően (Ennek tartalmaznia kell egy védőmódszert, például óvszert vagy spermicid géllel ellátott membránt). A reproduktív potenciállal rendelkező nők a menarchát követő nőknek minősülnek, akik nem posztmenopauzás (és 2 éves nem terápia által kiváltott amenorrhoea vagy műtétileg sterilek). A fogamzóképes korban lévő, nem terhes nőpartnerrel rendelkező férfibetegek és egy fogamzóképes korú nő esetében az alábbi rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek közül az egyik javasolt, következetes és helyes használat esetén évi 1%-nál kevesebb sikertelenségi rátával:

   1. Kombinált ösztrogén és progesztin tartalmú hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár orálisan, intravaginálisan vagy transzdermálisan
   2. Az ovuláció gátlásával összefüggő, csak progesztint tartalmazó hormonális fogamzásgátlás szájon át, injekcióval vagy implantátummal beadva
   3. Méhen belüli eszköz
   4. Méhen belüli hormonfelszabadító rendszer
   5. Kétoldali petevezeték elzáródás/lekötés
   6. Vasectomizált partner
   7. Szexuális absztinencia Megjegyzés: A szexuális absztinencia csak akkor tekinthető rendkívül hatékony módszernek, ha a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a vizsgálat időtartama, valamint a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Ebben a tanulmányban elfogadhatatlan születésszabályozási módszerek a következők:
   1. Időszakos absztinencia (naptári, tüneti vagy posztovulációs módszerek)
   2. Elvonás (coitus interruptus)
   3. Csak spermicid
   4. Laktációs amenorrhoeás módszer A pete- és spermiumok adományozása vagy bankolása tilos a jelen protokollban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig. 10. Negatív szérum terhességi teszt a szűréskor és negatív (szérum vagy vizelet) terhességi teszt a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 72 órával (csak fogamzóképes korú nőbetegeknél). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem erősíthető meg negatívnak, akkor szérum terhességi tesztre lesz szükség, és annak negatívnak kell lennie ahhoz, hogy a beteg jogosult legyen.

11. A vizsgálat időtartama alatt hajlandó és képes tájékozott beleegyezést adni, és megfelel a protokoll követelményeinek.

Konkrét felvételi kritériumok a bővítési kohorszokhoz:

Ahhoz, hogy a betegek jogosultak legyenek a vizsgálat dózisbővítési szakaszában, az alábbi 2 kritérium közül egynek meg kell felelniük:

Expanziós kohorsz 1: Dokumentált lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus gyomor- ill

Az EGJ rák, amely a standard terápia során vagy azt követően előrehaladott, vagy a beteg nem tolerálja a szokásos terápiát, vagy a beteg megtagadja a kezelést. A standard terápiás lehetőségeket a (Wang, 2024) írja le:

• A HER2-pozitív gyomor- vagy EGJ-rákban szenvedő betegek előzetes szisztémás standard terápiájának tartalmaznia kell a trastuzumab plusz kemoterápiát (fluorouracil plusz platina), mono-kemoterápiát (pl. paklitaxel, docetaxel, irinotekán) és egyéb monoterápiát (pl. VEGF célzott szerek, anti-PD-1 vagy PD-L1).
• A HER2-negatív gyomor- vagy EGJ-rákos betegek korábbi rendszeres standard terápiájának tartalmaznia kell a fluorouracil plusz platinát vagy anti-PD-1 kombinációt, monokemoterápiát (pl. paklitaxel, docetaxel, irinotekán) és VEGF célzott terápiát.

2. kiterjesztési kohorsz: Dokumentált lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus vastag- és végbélrák, amely a standard terápia során vagy azt követően progrediált, vagy a beteg nem tolerálja a standard terápiát, vagy a beteg megtagadja a kezelést. A standard kezelési lehetőségeket az (Association NHCOTPROCSOOCM, 2023) írja le:

• Korábbi szisztémás standard terápia MMR-hiányos (dMMR)/magas mikroszatellit-instabilitásban (MSI-H) szenvedő betegeknél: pembrolizumab az első vonalbeli terápiához, nem standard terápia a 2. és 3. vonalbeli terápiához.
• A mikroszatellit stabilitással (MSS) vagy alacsony mikroszatellita instabilitású (MSI-L)/proficient mismatch repair (pMMR), RAS és BRAF vad típusú (WT) betegek korábbi rendszeres standard terápiájának tartalmaznia kell a cetuximab vagy bevacizumab monoterápiát vagy FOLFOX-szal kombinálva. /FOLFIRI/CAPEOX és monoterápia (pl. regorafenib, fruquintinib, trifluridin tipiracil).
• MSS vagy MSI-L/pMMR, RAS és BRAF mutációban szenvedő betegek korábbi rendszeres standard terápiája: magában kell foglalnia a bevacizumab monoterápiát vagy FOLFIRI-val kombinálva, valamint monoterápiát (pl. regorafenib, fruquintinib, trifluridin tipiracil).

Kizárási kritériumok Azok a betegek, akik megfelelnek a következő kizárási kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Minden olyan körülmény, amely a Vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatnak tenné ki a pácienst, vagy nem valószínű, hogy a beteg teljes mértékben részt vesz a vizsgálati eljárásokban, vagy nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak.
2. Szisztémás rákellenes kemoterápiát, célzott szereket, rák elleni antitestterápiát, rák elleni immunterápiát, hormonterápiát vagy vizsgálati szert kapott 2 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt.
3. Nagy műtét a vizsgált gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 3 héten belül.
4. Sugárterápia a vizsgált gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 4 héten belül (palliatív besugárzás vagy sztereotaxiás sugársebészet a vizsgált gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 7 napon belül). A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden akut sugárterápiával kapcsolatos toxicitásból.
5. Súlyos vagy instabil szívbetegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association III. vagy IV. osztálya), ischaemiás szívbetegséget, kontrollálatlan magas vérnyomást, gyógyszeres kezelést igénylő kontrollálatlan szívritmuszavart (2. fokozat, az NCI CTCAE v5.0 szerint ), szívinfarktus a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, veleszületett hosszú QT-szindróma vagy QT-intervallum korrigálva pulzusszám Fridericia képletével (QTcF) >470 msec a szűréskor, és bármely más jelentős vagy instabil egyidejű szívbetegség.
6. Súlyos vagy instabil egészségügyi állapot, beleértve a kontrollálatlan cukorbetegséget vagy instabil pszichiátriai állapotot.
7. Az elmúlt 2 évben más aktív rosszindulatú daganat (második rák) szerepel, kivéve azokat a lokalizált daganatokat, amelyek nem kapcsolódnak az aktuálisan kezelt rákhoz, gyógyultnak minősülnek, és a vizsgáló véleménye szerint alacsony kockázatot jelentenek ismétlődés. E kivételek közé tartozik többek között a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.
8. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel (beleértve a pozitív vírustiterű tünetmentes fertőzéseket és a vizsgáló azon véleményét, hogy az állapot rosszabbodása valószínűsíthető a vizsgálati gyógyszerrel, vagy az állapot rontja vagy megtiltja a beteg részvételét a vizsgálatban).
9. Ismert humán immunhiány vírus, hepatitis B vírus (HBV) (vagyis hepatitis B felületi antigén pozitív) vagy hepatitis C vírus (HCV) (azaz kimutatható HCV ribonukleinsav [RNS]). Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kezelt HBV fertőzés antigénnegatív, olyan betegek, akiknek a kórelőzményében kezelt HCV fertőzés szerepel, akiknél a HCV RNS nem mutatható ki, vagy HIV-fertőzött betegek, akik stabil antiretrovirális terápiában részesülnek, és akiknél a vírusterhelés nem mutatható ki. beiratkozni.
10. Terhes (vagy teherbe esni szándékozó) vagy szoptat.