En første-i-menneskelig eskalerings- og udvidelsesundersøgelse af patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier

Patienter, der opfylder ALLE følgende inklusionskriterier, vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

1. ≥18 år.
2. Histologisk bekræftet, lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, som har udviklet sig på, eller patienter, der er intolerante over for al standardbehandling, eller ingen standardterapi tilgængelig, eller det er dokumenteret, at behandlingen afvises af patienten.
3. Målbar sygdom pr. RECIST v1.1.
4. Forventet levetid ≥3 måneder.

5. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion defineret ved:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109/L (≥1500/mm3)
   2. Blodpladeantal ≥100 × 109/L (≥100.000/mm3) (ingen blodpladetransfusion inden for 14 dage før tilmelding)
   3. Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN), medmindre kendt Gilbert syndrom (≤3 × ULN) er blevet diagnosticeret
   4. ASAT og ALAT ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN for patienter med kendte levermetastaser
   5. Estimeret kreatininclearance ved Cockcroft-Gault eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på ≥60 ml/min.
   6. International Normalized Ratio (INR), protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Hvis en patient modtager antikoagulantbehandling, skal PT og aPTT være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
6. Patienter med behandlede, stabile centralnervesystem (CNS) metastaser (inklusive leptomeningeal carcinomatosis) er tilladt, hvis der ikke er tegn på progression i mindst 4 uger efter CNS-styret behandling, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse.
7. Resolution af eventuelle klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling til grad ≤1 i henhold til NCI CTCAE v5.0 (undtagen alopeci og grad 2 perifer neuropati).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

9. Vilje hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale til at observere konventionelle og effektive præventionsmetoder med fejlprocenter på <1 % under behandlingens varighed og i mindst 6 måneder for kvinder og mindst 3 måneder for mænd efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (dette skal omfatte en barrieremetode såsom kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel). Kvinder med reproduktionspotentiale er defineret som efter menarche, og som ikke er postmenopausale (og 2 års ikke-terapi-induceret amenoré eller kirurgisk sterile). For mandlige patienter med en ikke-gravid kvindelig partner i den fødedygtige alder og en kvinde i den fødedygtige alder, anbefales 1 af følgende yderst effektive præventionsmetoder med en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt:

   1. Kombineret østrogen og gestagen indeholdende hormonal prævention forbundet med hæmning af ægløsning givet oralt, intravaginalt eller transdermalt
   2. Hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning givet oralt, ved injektion eller ved implantat
   3. Intrauterin enhed
   4. Intrauterint hormonfrigørende system
   5. Bilateral tubal okklusion/ligation
   6. Vasektomiseret partner
   7. Seksuel afholdenhed Bemærk: Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med undersøgelseslægemidlet. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til undersøgelsens varighed og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Præventionsmetoder, der er uacceptable for denne undersøgelse, omfatter følgende:
   1. Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder)
   2. Tilbagetrækning (coitus interruptus)
   3. Kun sæddræbende middel
   4. Amenoré-metoden Æg- og sæddonation eller banking er forbudt under varigheden af ​​deltagelse i denne protokol og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. 10. En negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ (serum eller urin) graviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af studielægemidlet (kun kvindelige patienter i den fødedygtige alder). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet og skal være negativ for at patienten er berettiget.

11. Villig og i stand til at give informeret samtykke og overholde protokolkrav i undersøgelsens varighed.

Specifikke inklusionskriterier for udvidelseskohorter:

For at være berettiget under dosisudvidelsesdelen af ​​undersøgelsen skal patienter opfylde 1 af følgende 2 kriterier:

Ekspansionskohorte 1: Dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk eller

EGJ-kræft, som har udviklet sig på eller efter standardbehandling, eller patienten er intolerant over for standardterapi, eller patienten nægter behandling. Standardbehandlingsmuligheder er beskrevet i (Wang, 2024):

• Tidligere systemisk standardbehandling for patienter med HER2-positiv mave- eller EGJ-cancer bør omfatte trastuzumab plus kemoterapi (fluorouracil plus platin), mono-kemoterapi (f.eks. paclitaxel, docetaxel, irinotecan) og anden monoterapi (f.eks. VEGF-målrettede midler, anti-PD-1 eller PD-L1).
• Tidligere systemstandardbehandling for patienter med HER2-negativ gastrisk eller EGJ-cancer bør omfatte fluorouracil plus platin eller i kombination med anti-PD-1, monokemoterapi (f.eks. paclitaxel, docetaxel, irinotecan) og VEGF-målrettet behandling.

Ekspansionskohorte 2: Dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk kolorektal cancer, som er udviklet på eller efter standardbehandling, eller patienten er intolerant over for standardterapi, eller patienten nægter behandling. Standardbehandlingsmuligheder er beskrevet i (Association NHCOTPROCSOOCM,2023):

• Forudgående systemisk standardbehandling til patienter med MFR-deficient (dMMR)/mikrosatellit-instabilitet-høj (MSI-H): pembrolizumab til 1. linje behandling, ingen standard terapi til 2. og 3. linje terapi.
• Tidligere systemstandardbehandling til patienter med mikrosatellitstabilitet (MSS) eller mikrosatellit-instabilitet-lav (MSI-L)/proficient mismatch repair (pMMR), RAS og BRAF vildtype (WT) bør omfatte cetuximab eller bevacizumab monoterapi eller i kombination med FOLFOX /FOLFIRI/CAPEOX og monoterapi (f.eks. regorafenib, fruquintinib, trifluridin tipiracil).
• Tidligere systemstandardbehandling for patienter med MSS eller MSI-L/pMMR, RAS og BRAF mutation: bør omfatte bevacizumab monoterapi eller i kombination med FOLFIRI og monoterapi (f.eks. regorafenib, fruquintinib, trifluridin tipiracil).

Eksklusionskriterier Patienter, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen:

1. Enhver tilstand, som efter investigatorens mening ville udsætte patienten for en uacceptabel risiko eller forårsage, at patienten sandsynligvis ikke vil deltage fuldt ud eller overholde undersøgelsesprocedurerne.
2. Modtog systemisk kemoterapi mod kræft, målrettede midler, antistofterapi mod kræft, immunterapi mod kræft, hormonbehandling eller et forsøgsmiddel inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling.
3. Større operation inden for 3 uger før start af studiemedicinsk behandling.
4. Strålebehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling (palliativ stråling eller stereotaktisk strålekirurgi inden for 7 dage før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling). Patienterne skal være kommet sig fra alle akutte strålebehandlingsrelaterede toksiciteter.
5. Alvorlige eller ustabile hjertetilstande, herunder, men ikke begrænset til, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), iskæmisk hjertesygdom, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin (grad ≥2, ifølge NCI CTCAE v5.0 ), myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling, medfødt langt QT-syndrom eller QT interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >470 msek ved screening og enhver anden signifikant eller ustabil samtidig hjertesygdom.
6. Alvorlig eller ustabil medicinsk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes eller ustabil psykiatrisk tilstand.
7. Har en historie med en anden aktiv malignitet (en anden kræftsygdom) inden for de foregående 2 år bortset fra lokaliserede kræftformer, der ikke er relateret til den aktuelle kræftsygdom, der behandles, betragtes som helbredt og, efter investigators opfattelse, udgør en lav risiko for tilbagevenden. Disse undtagelser omfatter, men er ikke begrænset til, basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
8. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi (herunder asymptomatiske infektioner med positive virustitere og efterforskerens vurdering af, at forværring af tilstanden er sandsynlig med forsøgslægemidlet, ellers vil tilstanden forringe eller forbyde en patients deltagelse i undersøgelsen).
9. Kendt humant immundefektvirus, hepatitis B-virus (HBV) (dvs. hepatitis B-overfladeantigenpositivt) eller hepatitis C-virus (HCV) (dvs. påviselig HCV-ribonukleinsyre [RNA]). Bemærk: Patienter med tidligere behandlet HBV-infektion, som er antigen-negative, patienter med tidligere behandlet HCV-infektion, som ikke kan påvises med HCV RNA, eller patienter med HIV, som er i stabil antiretroviral behandling og har en upåviselig virusmængde, kan blive tilmeldt.
10. Gravid (eller har til hensigt at blive gravid) eller ammer.