Eine erste Eskalations- und Expansionsstudie am Menschen an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien

Patienten, die ALLE der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt:

1. ≥18 Jahre alt.
2. Histologisch bestätigter, lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, der unter Behandlung fortgeschritten ist, oder Patienten, die alle Standardtherapien nicht vertragen oder keine Standardtherapie verfügbar sind, oder es ist dokumentiert, dass die Therapie vom Patienten abgelehnt wird.
3. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1.
4. Lebenserwartung ≥3 Monate.

5. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, definiert durch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 109/L (≥1500/mm3)
   2. Thrombozytenzahl ≥100 × 109/L (≥100.000/mm3) (keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern kein bekanntes Gilbert-Syndrom (≤ 3 × ULN) diagnostiziert wurde
   4. AST und ALT ≤2,5 × ULN oder ≤5 × ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen
   5. Geschätzte Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von ≥60 ml/min
   6. International Normalized Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Wenn ein Patient eine Antikoagulanzientherapie erhält, müssen PT und aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
6. Patienten mit behandelten, stabilen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (einschließlich leptomeningealer Karzinomatose) werden zugelassen, wenn nach der ZNS-gesteuerten Behandlung mindestens 4 Wochen lang keine Anzeichen einer Progression vorliegen, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns festgestellt.
7. Auflösung aller klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf Grad ≤1 gemäß NCI CTCAE v5.0 (Ausnahme: Alopezie und periphere Neuropathie Grad 2).
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

9. Bereitschaft von Männern und Frauen im gebärfähigen Alter, konventionelle und wirksame Verhütungsmethoden mit Versagensraten von <1 % für die Dauer der Behandlung und für mindestens 6 Monate bei Frauen und mindestens 3 Monate bei Männern nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden (Dies muss eine Barrieremethode wie Kondom oder Diaphragma mit Spermizidgel umfassen). Als Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter werden Frauen nach der Menarche definiert, die nicht postmenopausal sind (und 2 Jahre lang nicht therapiebedingte Amenorrhoe hatten oder chirurgisch steril sind). Für männliche Patienten mit einer nicht schwangeren Partnerin im gebärfähigen Alter und einer Frau im gebärfähigen Alter wird eine der folgenden hochwirksamen Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung empfohlen:

   1. Kombinierte östrogen- und gestagenhaltige hormonelle Empfängnisverhütung, verbunden mit einer Hemmung des Eisprungs, oral, intravaginal oder transdermal verabreicht
   2. Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, verbunden mit Hemmung des Eisprungs, oral, durch Injektion oder durch Implantat
   3. Intrauterinpessar
   4. Intrauterines Hormonfreisetzungssystem
   5. Bilateraler Tubenverschluss/Ligation
   6. Vasektomierter Partner
   7. Sexuelle Abstinenz Hinweis: Sexuelle Abstinenz wird nur dann als hochwirksame Methode angesehen, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit dem Studienmedikament verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Zu den für diese Studie inakzeptablen Verhütungsmethoden gehören:
   1. Periodische Abstinenz (Kalenderabstinenz, symptothermische Abstinenz oder Methode nach dem Eisprung)
   2. Entzug (Coitus interruptus)
   3. Nur Spermizid
   4. Laktations-Amenorrhoe-Methode Ei- und Samenspenden oder -konserven sind während der Dauer der Teilnahme an diesem Protokoll und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments verboten. 10. Ein negativer Serumschwangerschaftstest beim Screening und ein negativer Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (nur Patientinnen im gebärfähigen Alter). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich, der negativ ausfallen muss, damit die Patientin in Frage kommt.

11. Bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Protokollanforderungen für die Dauer der Studie einzuhalten.

Spezifische Einschlusskriterien für Erweiterungskohorten:

Um für den Dosiserweiterungsteil der Studie zugelassen zu werden, müssen die Patienten eines der folgenden zwei Kriterien erfüllen:

Expansionskohorte 1: Dokumentierte lokal fortgeschrittene oder metastasierte Magen- oder

EGJ-Krebs, der unter oder nach der Standardtherapie fortgeschritten ist oder der Patient die Standardtherapie nicht verträgt oder der Patient die Therapie ablehnt. Standardtherapieoptionen sind in (Wang,2024) beschrieben:

• Eine vorherige systemische Standardtherapie für Patienten mit HER2-positivem Magen- oder EGJ-Krebs sollte Trastuzumab plus Chemotherapie (Fluorouracil plus Platin), Monochemotherapie (z. B. Paclitaxel, Docetaxel, Irinotecan) und andere Monotherapie (z. B. auf VEGF gerichtete Wirkstoffe) umfassen. Anti-PD-1 oder PD-L1).
• Die vorherige systemische Standardtherapie für Patienten mit HER2-negativem Magen- oder EGJ-Krebs sollte Fluorouracil plus Platin oder in Kombination mit Anti-PD-1, Monochemotherapie (z. B. Paclitaxel, Docetaxel, Irinotecan) und gezielter VEGF-Therapie umfassen.

Erweiterungskohorte 2: Dokumentierter lokal fortgeschrittener oder metastasierter Darmkrebs, der unter oder nach der Standardtherapie fortgeschritten ist oder der Patient die Standardtherapie nicht verträgt oder der Patient die Therapie ablehnt. Standardbehandlungsoptionen sind beschrieben in (Association NHCOTPROCSOOCM,2023):

• Vorherige systemische Standardtherapie für Patienten mit MMR-defizient (dMMR)/Mikrosatelliteninstabilität hoch (MSI-H): Pembrolizumab für die Erstlinientherapie, keine Standardtherapie für die Zweit- und Drittlinientherapie.
• Die vorherige Systemstandardtherapie für Patienten mit Mikrosatellitenstabilität (MSS) oder Mikrosatelliteninstabilität (MSI-L)/profizienter Mismatch-Reparatur (pMMR), RAS und BRAF-Wildtyp (WT) sollte Cetuximab oder Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit FOLFOX umfassen /FOLFIRI/CAPEOX und Monotherapie (z. B. Regorafenib, Fruquintinib, Trifluridin-Tipiracil).
• Vorherige systemische Standardtherapie für Patienten mit MSS oder MSI-L/pMMR-, RAS- und BRAF-Mutation: sollte Bevacizumab-Monotherapie oder in Kombination mit FOLFIRI und Monotherapie (z. B. Regorafenib, Fruquintinib, Trifluridin-Tipiracil) umfassen.

Ausschlusskriterien Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem inakzeptablen Risiko aussetzen würde oder dazu führen würde, dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient vollständig an der Studie teilnimmt oder diese einhält.
2. Sie haben innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der medikamentösen Behandlung der Studie eine systemische Chemotherapie gegen Krebs, zielgerichtete Wirkstoffe, eine Antikörpertherapie gegen Krebs, eine Immuntherapie gegen Krebs, eine Hormontherapie oder ein Prüfpräparat erhalten.
3. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der medikamentösen Behandlung der Studie.
4. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der medikamentösen Behandlung der Studie (palliative Bestrahlung oder stereotaktische Radiochirurgie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der medikamentösen Behandlung der Studie). Die Patienten müssen sich von allen akuten strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben.
5. Schwere oder instabile Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, kongestive Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association), ischämische Herzkrankheit, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern (Grad ≥2, gemäß NCI CTCAE v5.0). ), Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der medikamentösen Behandlung der Studie, angeborenes langes QT-Syndrom oder QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) >470 ms beim Screening und jede andere signifikante oder instabile gleichzeitige Herzerkrankung.
6. Schwerer oder instabiler medizinischer Zustand, einschließlich unkontrollierter Diabetes oder instabiler psychiatrischer Zustand.
7. Hat in den letzten 2 Jahren eine Vorgeschichte einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung (einer zweiten Krebserkrankung), mit Ausnahme von lokalisierten Krebserkrankungen, die nicht mit der aktuell behandelten Krebserkrankung in Zusammenhang stehen, als geheilt gelten und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko darstellen Wiederauftreten. Zu diesen Ausnahmen gehören unter anderem Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
8. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (einschließlich asymptomatischer Infektionen mit positiven Virustitern und der Einschätzung des Prüfarztes, dass eine Verschlechterung des Zustands mit dem Studienmedikament wahrscheinlich ist oder der Zustand die Teilnahme eines Patienten an der Studie beeinträchtigt oder verbietet).
9. Bekanntes humanes Immundefizienzvirus, Hepatitis-B-Virus (HBV) (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (d. h. nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure [RNA]). Hinweis: Patienten mit einer Vorgeschichte einer behandelten HBV-Infektion, die Antigen-negativ sind, Patienten mit einer Vorgeschichte einer behandelten HCV-Infektion, bei denen die HCV-RNA nicht nachweisbar ist, oder Patienten mit HIV, die eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten und eine nicht nachweisbare Viruslast haben, können dies tun eingeschrieben sein.
10. Schwanger (oder beabsichtigen schwanger zu werden) oder stillend.