Een eerste escalatie- en uitbreidingsstudie bij mensen met geavanceerde solide tumoren

Inclusiecriteria

Patiënten die aan ALLE volgende inclusiecriteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. ≥18 jaar oud.
2. Histologisch bevestigde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor met progressie, of patiënten zijn intolerant voor alle standaardtherapieën, of er is geen standaardtherapie beschikbaar, of er is gedocumenteerd dat de therapie door de patiënt wordt geweigerd.
3. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.
4. Levensverwachting ≥3 maanden.

5. Adequate orgaan- en beenmergfunctie gedefinieerd door:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/l (≥1500/mm3)
   2. Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/l (≥100.000/mm3) (geen bloedplaatjestransfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving)
   3. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN), tenzij bekend is dat het Gilbert-syndroom (≤3 x ULN) is gediagnosticeerd
   4. ASAT en ALAT ≤2,5 x ULN of ≤5 x ULN voor patiënten met bekende levermetastasen
   5. Geschatte creatinineklaring volgens de Cockcroft-Gault of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van ≥60 ml/min
   6. International Normalised Ratio (INR), protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN. Als een patiënt antistollingstherapie krijgt, moeten de PT en aPTT binnen het therapeutische bereik liggen van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen
6. Patiënten met behandelde, stabiele metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (waaronder leptomeningeale carcinomatose) zijn toegestaan ​​als er gedurende ten minste 4 weken geen bewijs van progressie is na behandeling op het centrale zenuwstelsel, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen.
7. Verbetering van eventuele klinisch significante toxische effecten van eerdere therapie tot graad ≤1 volgens de NCI CTCAE v5.0 (met uitzondering van alopecia en graad 2 perifere neuropathie).
8. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0 of 1.

9. Bereidheid van mannen en vrouwen met voortplantingsvermogen om conventionele en effectieve anticonceptiemethoden toe te passen met een faalpercentage van <1% gedurende de behandelingsduur en gedurende ten minste 6 maanden voor vrouwen en ten minste 3 maanden voor mannen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (dit moet een barrièremethode omvatten, zoals een condoom of pessarium met zaaddodende gel). Vrouwen met een voortplantingsvermogen worden gedefinieerd als vrouwen die de menarche volgen en die niet postmenopauzaal zijn (en 2 jaar amenorroe hebben doorgemaakt zonder therapie of chirurgisch steriel zijn). Voor mannelijke patiënten met een niet-zwangere vrouwelijke partner die zwanger kan worden en een vrouw die zwanger kan worden, wordt 1 van de volgende zeer effectieve anticonceptiemethoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar aanbevolen, wanneer deze consequent en correct worden gebruikt:

   1. Gecombineerde oestrogeen- en progestageenbevattende hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, intravaginaal of transdermaal toegediend
   2. Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, via injectie of via implantaat toegediend
   3. Intra-uterien apparaat
   4. Intra-uterien hormoonafgevend systeem
   5. Bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders
   6. Gevasectomiseerde partner
   7. Seksuele onthouding Opmerking: Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die met het onderzoeksgeneesmiddel gepaard gaat. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Anticonceptiemethoden die voor dit onderzoek onaanvaardbaar zijn, zijn onder meer:
   1. Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale of post-ovulatiemethoden)
   2. Terugtrekking (coïtus interruptus)
   3. Alleen zaaddodend middel
   4. Methode voor lactatie-amenorroe Het doneren of opslaan van eicellen en sperma is verboden tijdens de duur van deelname aan dit protocol en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. 10. Een negatieve serumzwangerschapstest bij screening en een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (alleen vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Deze moet negatief zijn voordat de patiënt in aanmerking komt.

11. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de protocolvereisten voor de duur van het onderzoek.

Specifieke inclusiecriteria voor uitbreidingscohorten:

Om in aanmerking te komen tijdens het dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek, moeten patiënten aan 1 van de volgende 2 criteria voldoen:

Expansiecohort 1: Gedocumenteerde lokaal gevorderde of gemetastaseerde maag- of darmklachten

EGJ-kanker die is verergerd tijdens of na de standaardtherapie, of de patiënt is intolerant voor de standaardtherapie of de patiënt weigert therapie. Standaard therapieopties worden beschreven in (Wang,2024):

• Voorafgaande systemische standaardtherapie voor patiënten met HER2-positieve maag- of EGJ-kanker dient trastuzumab plus chemotherapie (fluorouracil plus platina), monochemotherapie (bijv. paclitaxel, docetaxel, irinotecan) en andere monotherapie (bijv. VEGF-gerichte middelen, anti-PD-1 of PD-L1).
• Voorafgaande systeemstandaardtherapie voor patiënten met HER2-negatieve maag- of EGJ-kanker dient fluorouracil plus platina te omvatten of in combinatie met anti-PD-1, monochemotherapie (bijv. paclitaxel, docetaxel, irinotecan) en op VEGF gerichte therapie.

Uitbreidingscohort 2: Gedocumenteerde lokaal gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker die is verergerd tijdens of na de standaardtherapie, of de patiënt is intolerant voor de standaardtherapie, of de patiënt weigert therapie. Standaardbehandelingsopties worden beschreven in (Vereniging NHCOTPROCSOOCM,2023):

• Eerdere systemische standaardtherapie voor patiënten met MMR-deficiëntie (dMMR)/microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H): pembrolizumab voor eerstelijnstherapie, geen standaardtherapie voor tweede- en derdelijnstherapie.
• Voorafgaande systeemstandaardtherapie voor patiënten met microsatellietstabiliteit (MSS) of microsatellietinstabiliteit-laag (MSI-L)/proficient mismatch reparatie (pMMR), RAS en BRAF wildtype (WT) dient cetuximab of bevacizumab monotherapie of in combinatie met FOLFOX te omvatten /FOLFIRI/CAPEOX en monotherapie (bijv. regorafenib, fruquintinib, trifluridine tipiracil).
• Eerdere systeemstandaardtherapie voor patiënten met MSS of MSI-L/pMMR, RAS en BRAF-mutatie: moet bestaan ​​uit bevacizumab monotherapie of in combinatie met FOLFIRI, en monotherapie (bijv. regorafenib, fruquintinib, trifluridine tipiracil).

Uitsluitingscriteria Patiënten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Elke omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker de patiënt een onaanvaardbaar risico zou opleveren of ertoe zou leiden dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt volledig zal deelnemen aan of zich zal houden aan de onderzoeksprocedures.
2. Systemische chemotherapie tegen kanker, gerichte middelen, antilichaamtherapie voor kanker, immuuntherapie voor kanker, hormonale therapie of een onderzoeksmiddel ontvangen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Grote operatie binnen 3 weken vóór aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Radiotherapie binnen 4 weken vóór aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (palliatieve bestraling of stereotactische radiochirurgie binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel). Patiënten moeten hersteld zijn van alle acute radiotherapie-gerelateerde toxiciteiten.
5. Ernstige of onstabiele hartaandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), ischemische hartziekte, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde hartritmestoornissen die medicatie vereisen (graad ≥2, volgens NCI CTCAE v5.0 ), myocardinfarct binnen 6 maanden vóór aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, congenitaal lang QT-syndroom of QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) >470 msec bij screening, en elke andere significante of onstabiele gelijktijdige hartziekte.
6. Ernstige of onstabiele medische aandoening, waaronder ongecontroleerde diabetes of een onstabiele psychiatrische aandoening.
7. Heeft een voorgeschiedenis van een andere actieve maligniteit (een tweede kanker) in de afgelopen twee jaar, met uitzondering van gelokaliseerde kankers die geen verband houden met de huidige kanker die wordt behandeld, die als genezen worden beschouwd en, naar de mening van de onderzoeker, een laag risico met zich meebrengen herhaling. Deze uitzonderingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
8. Actieve infectie die systemische therapie vereist (waaronder asymptomatische infecties met positieve virustiters en het oordeel van de onderzoeker dat verslechtering van de aandoening waarschijnlijk is met het onderzoeksgeneesmiddel of dat de aandoening de deelname van een patiënt aan het onderzoek zal belemmeren of verbieden).
9. Bekend menselijk immunodeficiëntievirus, hepatitis B-virus (HBV) (d.w.z. hepatitis B-oppervlakteantigeen-positief) of hepatitis C-virus (HCV) (d.w.z. detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA]). Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde HBV-infectie die antigeen-negatief zijn, patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde HCV-infectie van wie het HCV-RNA niet detecteerbaar is, of patiënten met HIV die een stabiele antiretrovirale therapie ondergaan en een niet-detecteerbare virale lading hebben, kunnen ingeschreven zijn.
10. Zwanger (of van plan zwanger te worden) of borstvoeding geven.