一项针对晚期实体瘤患者的首次人体升级和扩展研究

纳入标准

满足以下所有纳入标准的患者将有资格参加该研究：

1. ≥18岁。
2. 组织学证实的局部晚期或转移性实体瘤，其对所有标准治疗均不耐受，或没有可用的标准治疗，或有记录显示患者拒绝该治疗。
3. 根据 RECIST v1.1 可测量的疾病。
4. 预期寿命≥3个月。

5. 足够的器官和骨髓功能定义为：

   1. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L（≥1500/mm3）
   2. 血小板计数≥100×109/L（≥100,000/mm3）（入组前14天内未输注血小板）
   3. 总胆红素≤1.5×正常上限（ULN），除非已诊断出已知的吉尔伯特综合征（≤3×ULN）
   4. 对于已知肝转移的患者，AST 和 ALT ≤2.5 × ULN 或≤5 × ULN
   5. Cockcroft-Gault 估计肌酐清除率或估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥60 mL/min
   6. 国际标准化比值 (INR)、凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN。 如果患者正在接受抗凝治疗，PT 和 aPTT 必须在抗凝剂预期使用的治疗范围内
6. 如果经临床检查和脑成像确定，在 CNS 定向治疗后至少 4 周内没有进展证据，则允许接受治疗且稳定的中枢神经系统 (CNS) 转移（包括软脑膜癌病）的患者接受治疗。
7. 根据 NCI CTCAE v5.0，先前治疗的任何临床显着毒性作用已消退至 ≤1 级（脱发和 2 级周围神经病变除外）。
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

9. 有生育潜力的男性和女性愿意在治疗期间以及最后一次研究治疗后至少 6 个月、男性至少 3 个月内观察传统有效的节育方法，且失败率 <1% （这必须包括屏障方法，例如带有杀精凝胶的避孕套或隔膜）。 有生育潜力的女性被定义为初潮后且未绝经的女性（以及非治疗引起的闭经或手术不育 2 年）。 对于有未怀孕的育龄女性伴侣和育龄女性的男性患者，建议使用以下一种高效节育方法，如果持续正确使用，每年失败率低于 1%：

   1. 含有雌激素和孕激素的复合激素避孕药，通过口服、阴道内或经皮给药，与抑制排卵有关
   2. 口服、注射或埋植与抑制排卵有关的纯孕激素激素避孕药
   3. 宫内节育器
   4. 宫内激素释放系统
   5. 双侧输卵管阻塞/结扎
   6. 输精管结扎的伴侣
   7. 禁欲注意：仅当禁欲被定义为在与研究药物相关的整个风险期间避免异性性交时，才被认为是一种非常有效的方法。 需要根据研究的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式来评估禁欲的可靠性。 本研究不可接受的节育方法包括：
   1. 定期禁欲（日历法、症状热法或排卵后法）
   2. 戒断（性交中断）
   3. 仅杀精剂
   4. 哺乳期闭经方法 在参与本方案期间以及最后一次服用研究药物后 90 天内，禁止捐献或储存卵子和精子。 10. 筛查时血清妊娠试验阴性，以及首次服用研究药物前 72 小时内（血清或尿液）妊娠试验阴性（仅限育龄女性患者）。 如果尿液检测呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠检测，并且必须呈阴性才能使患者符合资格。

11. 愿意并且能够在研究期间提供知情同意并遵守方案要求。

扩展队列的具体纳入标准：

为了符合研究剂量扩展部分的资格，患者必须满足以下 2 个标准之一：

扩展队列 1：记录为局部晚期或转移性胃或

在标准治疗期间或之后进展的 EGJ 癌症或患者对标准治疗不耐受或患者拒绝治疗。 (Wang,2024) 中描述了标准治疗方案：

• HER2阳性胃癌或食管胃结合部癌患者既往的全身标准治疗应包括曲妥珠单抗加化疗（氟尿嘧啶加铂类）、单一化疗（如紫杉醇、多西他赛、伊立替康）和其他单一疗法（如VEGF靶向药物、抗 PD-1 或​​ PD-L1）。
• HER2阴性胃癌或食管胃结合部癌患者既往系统标准治疗应包括氟尿嘧啶加铂类或联合抗PD-1、单一化疗（如紫杉醇、多西他赛、伊立替康）和VEGF靶向治疗。

扩展队列 2：有记录的局部晚期或转移性结直肠癌在标准治疗期间或之后进展，或者患者对标准治疗不耐受，或者患者拒绝治疗。 标准治疗方案在（NHCOTPROCSOOCM 协会，2023 年）中进行了描述：

• MMR 缺陷 (dMMR)/微卫星不稳定性高 (MSI-H) 患者既往接受过全身标准治疗：一线治疗使用派姆单抗，二线和三线治疗无标准治疗。
• 对于微卫星稳定性 (MSS) 或微卫星不稳定性低 (MSI-L)/熟练错配修复 (pMMR)、RAS 和 BRAF 野生型 (WT) 患者的既往系统标准治疗应包括西妥昔单抗或贝伐单抗单药治疗或与 FOLFOX 联合治疗/FOLFIRI/CAPEOX 和单一疗法（例如瑞格非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹拉西）。
• MSS或MSI-L/pMMR、RAS和BRAF突变患者既往系统标准治疗：应包括贝伐珠单抗单药治疗或与FOLFIRI联合治疗，以及单药治疗（例如瑞格非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹拉西）。

排除标准 符合以下任何排除标准的患者将被排除在研究之外：

1. 研究者认为会使患者面临不可接受的风险或导致患者不太可能完全参与或遵守研究程序的任何情况。
2. 在开始研究药物治疗前 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过全身抗癌化疗、靶向药物、癌症抗体治疗、癌症免疫治疗、激素治疗或研究药物。
3. 在开始研究药物治疗前 3 周内进行过大手术。
4. 开始研究药物治疗前 4 周内进行放射治疗（开始研究药物治疗前 7 天内进行姑息放射或立体定向放射外科治疗）。 患者必须已从所有与放射治疗相关的急性毒性中恢复。
5. 严重或不稳定的心脏病，包括但不限于充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、缺血性心脏病、不受控制的高血压、需要药物治疗的不受控制的心律失常（根据 NCI CTCAE v5.0，≥2 级） )、开始研究药物治疗前 6 个月内发生心肌梗塞、先天性长 QT 综合征或使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 根据心率校正 QT 间期筛查时 >470 毫秒，以及任何其他显着或不稳定的并发心脏病。
6. 严重或不稳定的医疗状况，包括不受控制的糖尿病或不稳定的精神状况。
7. 过去 2 年内有另一种活动性恶性肿瘤（第二种癌症）病史，但与当前正在治疗的癌症无关的局部癌症除外，被认为已治愈，并且根据研究者的意见，存在较低的风险复发。 这些例外情况包括但不限于基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳腺癌原位癌。
8. 需要全身治疗的活动性感染（包括病毒滴度呈阳性的无症状感染以及研究者判断研究药物可能会使病情恶化或病情会损害或禁止患者参与研究）。
9. 已知的人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒 (HBV)（即乙型肝炎表面抗原阳性）或丙型肝炎病毒 (HCV)（即可检测到的 HCV 核糖核酸 [RNA]）。 注意：既往接受过 HBV 感染治疗史但抗原呈阴性的患者、既往接受过 HCV 感染治疗史且 HCV RNA 检测不到的患者，或接受稳定抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的 HIV 患者可能会出现这种情况。被录取。
10. 怀孕（或打算怀孕）或母乳喂养。