SLE関連疲労の中枢機構における1型インターフェロン経路遮断の顕著性の確立 (EPIC)

自己免疫疾患における疲労に関する私たちの疫学調査では、精神的健康や認知機能障害などの中枢神経系要因との強い関連性が特定されており、研究者らはその後、疲労に関する神経生物学的メカニズムの洞察を得るために高度な脳MRI法の応用を開拓してきました。 その結果、研究者らは大脳基底核の体積が疲労重症度の重要なマーカーであると示唆しました。 大脳基底核は、慢性疾患領域全体にわたる疲労の神経画像研究において極めて重要であると考えられており 11 、疲労はパーキンソン病などの大脳基底核障害の決定的な臨床特徴です。 興味深いことに、C型肝炎患者の3テスラ（3T）MRI分光法研究では、インターフェロンαによる治療後に大脳基底核のグルタミン酸濃度が増加する可能性が証明され、これが報告されている疲労レベルの悪化と相関していることが示されました。 グルタミン酸は脳の最も重要な興奮性神経伝達物質です。 前臨床実験では、炎症性サイトカインがグルタミン酸代謝酵素の活性低下や細胞流出の逆転などのさまざまな機構を通じて細胞外グルタミン酸レベルを高めることができることを示唆しています。 グルタミン酸の増加の影響には、ニューロンの完全性の変化とミクログリアの活性化が含まれます。 同様に、マウスモデルにおけるインターフェロンαの末梢投与がミクログリアの分子活性化と表現型活性化の両方を誘導したことは注目に値する。

大脳基底核のグルタミン酸塩は、1 型インターフェロン経路の活性化によって支えられる SLE などの疾患における疲労の重要なメディエーターである可能性があります。 しかし、最近まで、この可能性をヒトでさらに詳しく調査することはできませんでした。 標準的な 3T MRI スキャナーは、グルタミン酸とグルタミン (別個の代謝産物) を区別するのに十分なスペクトル分解能を提供できないため、これまでの研究では予備的な証拠しか提供されていません。 グラスゴー大学は現在、臨床研究施設に組み込まれている数少ない英国の超高磁場 7T MRI スキャナーの 1 つから恩恵を受けています。 3T MRS (磁気共鳴分光法) ではなく 7T を使用すると、より高いラーモア周波数と改善された化学シフト分散により、小さな皮質下領域内で高分解能の定量可能なグルタミン酸シグナルが可能になります。 研究者らは、自己免疫疾患におけるグルタミン酸の定量化に 7T の単一ボクセル MRS シーケンスを適用することに成功しました。これにより、グルタミン酸を確実に測定するために必要な精度が可能になります。

グルタミン酸の不均衡による下流への影響は、脳活動の機能不全である可能性があります。 機能的 MRI (fMRI) は、酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビンの差磁力を利用して、脳活動の代替測定値である血中酸素濃度依存性 (BOLD) 信号を生成します。 自己免疫疾患において、研究者らはまた、疲労を多くの脳領域、特に背側注意ネットワークへの fMRI 接続性の強化と関連付けています。 疲労は、機能的な接続を遮断するためのデフォルト モード ネットワークの増加にも大きく関連していました。 これは、併存する疲労によって定義される慢性疼痛疾患である線維筋痛症の最も再現性の高いバイオマーカーであり、実際に疲労の主要な予測因子である SLE で顕著に蔓延しています。

MRI イメージングにおけるこれらの革新により、1 型インターフェロン経路の遮断が脳大脳基底核のグルタミン酸の減少につながるという仮説を検証するために、アニフロルマブを適切に使用して 1 型インターフェロン受容体を薬理学的に遮断することが可能になりました。 これにより、SLE 患者に生じる疲労のメカニズムの理解が容易になります。