Установление значимости блокады путей интерферона 1 типа в центральных механизмах усталости, связанной с СКВ (EPIC)

Наши эпидемиологические исследования усталости при аутоиммунных заболеваниях выявили тесную связь с факторами центральной нервной системы, такими как психическое здоровье и когнитивные дисфункции, и исследователи впоследствии стали пионерами в применении передовых методов МРТ головного мозга для получения нейробиологического механистического понимания усталости. В результате исследователи пришли к выводу, что объем базальных ганглиев является ключевым маркером тяжести утомления. Базальные ганглии считаются ключевыми в нейровизуализационных исследованиях усталости по всему спектру хронических заболеваний11, а утомляемость является определяющей клинической характеристикой заболеваний базальных ганглиев, таких как болезнь Паркинсона. Интересно, что исследование МРТ-спектроскопии 3 Тесла (3Т) у пациентов с гепатитом С показало возможное увеличение концентрации глутамата в базальных ганглиях после лечения интерфероном альфа, что, в свою очередь, коррелировало с ухудшением сообщаемого уровня утомляемости. Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор мозга. Доклинические эксперименты показывают, что воспалительные цитокины могут повышать внеклеточные уровни глутамата посредством различных механизмов, включая снижение активности ферментов, метаболизирующих глутамат, и обращение вспять клеточного оттока. Последствия повышенного уровня глутамата включают изменение целостности нейронов и активацию микроглии. Соответственно, примечательно, что периферическое введение интерферона альфа на модели мышей индуцировало как молекулярную, так и фенотипическую активацию микроглии.

Глутамат базальных ганглиев может быть важным медиатором утомления при таких заболеваниях, как СКВ, в основе которых лежит активация пути интерферона 1 типа. Однако до недавнего времени не было возможности тщательно исследовать эту возможность на людях. Стандартные МРТ-сканеры 3Т не обеспечивают достаточного спектрального разрешения, чтобы отличить глутамат от глутамина (отдельного метаболита), поэтому предыдущие исследования предлагают лишь предварительные доказательства. Университет Глазго в настоящее время получает выгоду от использования одного из немногих в Великобритании МРТ-сканеров со сверхвысоким полем поля 7 Тл, который будет встроен в клинический исследовательский центр. Использование 7T, а не 3T MRS (магнитно-резонансной спектроскопии) позволяет получить поддающийся количественной оценке сигнал глутамата с высоким разрешением в небольших подкорковых областях благодаря более высокой частоте Лармора и улучшенной дисперсии химического сдвига. Исследователи успешно применили одиночные последовательности MRS на частоте 7T для количественного определения глутамата при аутоиммунных заболеваниях, что обеспечивает необходимую точность для надежного измерения глутамата.

Следствием любого дисбаланса глутамата может стать дисфункциональная деятельность мозга. Функциональная МРТ (фМРТ) использует дифференциальную магнитную силу насыщенного кислородом и дезоксигенированного гемоглобина для генерации сигнала, зависящего от уровня кислорода в крови (ЖИРНЫЙ), суррогатного показателя активности мозга. При аутоиммунных заболеваниях исследователи также связали усталость с усилением связи фМРТ с рядом областей мозга, в частности с дорсальной сетью внимания. Усталость также была в значительной степени связана с увеличением сети в режиме по умолчанию для изоляции функциональной связи. Это наиболее воспроизводимый биомаркер фибромиалгии, хронического болевого расстройства, которое определяется сопутствующей усталостью и широко распространено при СКВ, где оно действительно является основным предиктором усталости.

Эти инновации в МРТ теперь позволяют нам своевременно использовать анифролумаб для фармакологической блокировки рецепторов интерферона 1 типа, чтобы проверить нашу гипотезу о том, что блокада пути интерферона 1 типа приведет к снижению содержания глутамата в базальных ганглиях головного мозга. Это, в свою очередь, облегчит понимание механизма утомления, вызываемого людьми с СКВ.