Het vaststellen van de saillantie van type 1 interferon-pathway-blokkade in de centrale mechanismen van SLE-gerelateerde vermoeidheid (EPIC)

Onze epidemiologische onderzoeken naar vermoeidheid bij auto-immuunziekten hebben sterke associaties geïdentificeerd met factoren van het centrale zenuwstelsel, zoals geestelijke gezondheid en cognitieve disfuncties, en de onderzoekers hebben vervolgens pionierswerk verricht in de toepassing van geavanceerde MRI-hersenmethoden om neurobiologische, mechanistische inzichten in vermoeidheid af te leiden. Als gevolg hiervan hebben de onderzoekers geïmpliceerd dat het volume van de basale ganglia een belangrijke indicator is voor de ernst van vermoeidheid. De basale ganglia worden als cruciaal beschouwd in neuroimaging-onderzoeken naar vermoeidheid over het hele spectrum van chronische ziekten11 en vermoeidheid is een bepalend klinisch kenmerk van aandoeningen van de basale ganglia, zoals de ziekte van Parkinson. Intrigerend genoeg bleek uit een 3 Tesla (3T) MRI-spectroscopieonderzoek bij hepatitis C-patiënten een mogelijke stijging van de glutamaatconcentraties in de basale ganglia na behandeling met interferon α, wat op zijn beurt correleerde met een verslechtering van de gerapporteerde vermoeidheidsniveaus. Glutamaat is de belangrijkste prikkelende neurotransmitter van de hersenen. Preklinische experimenten suggereren dat inflammatoire cytokines de extracellulaire glutamaatniveaus kunnen verhogen via verschillende mechanismen, waaronder een afnemende activiteit van glutamaatmetaboliserende enzymen en het omkeren van de cellulaire efflux. De gevolgen van verhoogd glutamaat omvatten veranderde neuronale integriteit en microgliale activering. Dienovereenkomstig is het opmerkelijk dat perifere toediening van interferon α in een muismodel zowel moleculaire als fenotypische activering in microglia induceerde.

Basale ganglia glutamaat zou een belangrijke mediator kunnen zijn van vermoeidheid bij ziekten zoals SLE, die ondersteund worden door type 1 interferon-route-activatie. Tot voor kort was het echter niet mogelijk om deze mogelijkheid bij mensen verder te onderzoeken. Standaard 3T MRI-scanners bieden niet voldoende spectrale resolutie om glutamaat te onderscheiden van glutamine (een aparte metaboliet) en daarom bieden eerdere onderzoeken slechts voorlopig bewijs. De Universiteit van Glasgow profiteert nu van een van de weinige Britse ultrahoge veld 7T MRI-scanners die in een klinische onderzoeksfaciliteit is ingebed. Het gebruik van 7T in plaats van 3T MRS (Magnetic Resonance Spectroscopie) maakt een kwantificeerbaar glutamaatsignaal met hoge resolutie mogelijk binnen kleine subcorticale gebieden vanwege de hogere Larmor-frequentie en verbeterde chemische verschuivingsdispersie. De onderzoekers hebben met succes MRS-sequenties met enkele voxel toegepast op 7T om glutamaat bij auto-immuunziekten te kwantificeren, wat de vereiste precisie mogelijk maakt om glutatmaat robuust te meten.

Een stroomafwaartse impact van een glutamaatonbalans kan disfunctionele hersenactiviteit zijn. Functionele MRI (fMRI) maakt gebruik van de differentiële magnetische sterkte van zuurstofrijk en zuurstofarm hemoglobine om een ​​Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) signaal te genereren, een surrogaatmaatstaf voor hersenactiviteit. Bij auto-immuunziekten hebben de onderzoekers vermoeidheid ook in verband gebracht met verbeterde fMRI-connectiviteit met een aantal hersengebieden, in het bijzonder het Dorsal Attention Network. Vermoeidheid was ook significant geassocieerd met een verhoogd Default Mode Network om functionele connectiviteit te isoleren. Dit is de meest reproduceerbare biomarker van fibromyalgie, een chronische pijnstoornis die wordt gedefinieerd door gelijktijdig bestaande vermoeidheid en die opvallend veel voorkomt bij SLE, waar het inderdaad een belangrijke voorspeller van vermoeidheid is.

Deze innovaties op het gebied van MRI-beeldvorming stellen ons nu in staat om anifrolumab op farmacologische wijze te gebruiken om type 1 interferonreceptoren farmacologisch te blokkeren. Zo kunnen we onze hypothese testen dat blokkade van de type 1 interferonroute zal leiden tot reducties in de basale ganglia glutamaat in de hersenen. Dit zal op zijn beurt het begrip vergemakkelijken van het mechanisme van vermoeidheid dat wordt veroorzaakt bij mensen met SLE.