Establecimiento de la importancia del bloqueo de la vía del interferón tipo 1 en los mecanismos centrales de la fatiga relacionada con el LES (EPIC)

Nuestras investigaciones epidemiológicas de la fatiga en las enfermedades autoinmunes han identificado fuertes asociaciones con factores del sistema nervioso central, como la salud mental y las disfunciones cognitivas, y posteriormente los investigadores han sido pioneros en la aplicación de métodos cerebrales avanzados de resonancia magnética para obtener conocimientos mecanicistas neurobiológicos sobre la fatiga. Como resultado, los investigadores han implicado que el volumen de los ganglios basales es un marcador clave de la gravedad de la fatiga. Los ganglios basales se han considerado fundamentales en los estudios de neuroimagen de la fatiga en todo el espectro de enfermedades crónicas11 y la fatiga es una característica clínica definitoria de los trastornos de los ganglios basales como la enfermedad de Parkinson. Curiosamente, un estudio de espectroscopía de resonancia magnética de 3 teslas (3T) de pacientes con hepatitis C evidenció posibles aumentos en las concentraciones de glutamato en los ganglios basales después del tratamiento con interferón α, lo que a su vez se correlacionó con un empeoramiento de los niveles de fatiga informados. El glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del cerebro. Los experimentos preclínicos sugieren que las citocinas inflamatorias pueden mejorar los niveles de glutamato extracelular a través de diversos mecanismos, incluida la disminución de la actividad de las enzimas metabolizadoras del glutamato y la inversión del flujo celular. Las consecuencias del aumento del glutamato incluyen integridad neuronal alterada y activación microglial. En consecuencia, es notable que la administración periférica de interferón α en un modelo de ratón indujera activación tanto molecular como fenotípica en la microglía.

El glutamato de los ganglios basales podría ser un mediador importante de la fatiga en enfermedades como el LES, que se sustentan en la activación de la vía del interferón tipo 1. Sin embargo, hasta hace poco, no ha sido posible investigar más a fondo esta posibilidad en humanos. Los escáneres de resonancia magnética 3T estándar no brindan suficiente resolución espectral para distinguir el glutamato de la glutamina (un metabolito distinto), por lo que estudios anteriores solo ofrecen evidencia preliminar. La Universidad de Glasgow ahora se beneficia de uno de los pocos escáneres de resonancia magnética 7T de campo ultraalto del Reino Unido que se integrará en una instalación de investigación clínica. El uso de 7T en lugar de 3T MRS (espectroscopia de resonancia magnética) permite una señal de glutamato cuantificable altamente resuelta dentro de pequeñas regiones subcorticales debido a una mayor frecuencia de Larmor y una mejor dispersión del cambio químico. Los investigadores han aplicado con éxito secuencias MRS de vóxel único en 7T para cuantificar el glutamato en enfermedades autoinmunes, lo que permite la precisión requerida para medir de forma sólida el glutatmato.

Un impacto posterior de cualquier desequilibrio de glutamato puede ser una actividad cerebral disfuncional. La resonancia magnética funcional (fMRI) aprovecha la fuerza magnética diferencial de la hemoglobina oxigenada y desoxigenada para generar una señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD), una medida sustituta de la actividad cerebral. En las enfermedades autoinmunes, los investigadores también han relacionado la fatiga con una mayor conectividad de la resonancia magnética funcional a varias regiones del cerebro, en particular la Red de Atención Dorsal. La fatiga también se asoció significativamente con una mayor conectividad funcional de la red en modo predeterminado para aislarla. Este es el biomarcador más reproducible de la fibromialgia, un trastorno de dolor crónico que se define por fatiga coexistente y es notoriamente prevalente en el LES, donde de hecho es un importante predictor de fatiga.

Estas innovaciones en imágenes por resonancia magnética ahora nos permiten utilizar oportunamente anifrolumab para bloquear farmacológicamente los receptores de interferón tipo 1 con el fin de probar nuestra hipótesis de que el bloqueo de la vía del interferón tipo 1 conducirá a reducciones en el glutamato de los ganglios basales del cerebro. Esto, a su vez, facilitará la comprensión del mecanismo de fatiga causado en personas con LES.