Etablering av betydningen av type 1 interferonbaneblokkade i de sentrale mekanismene for SLE-relatert tretthet (EPIC)

Våre epidemiologiske undersøkelser av tretthet ved autoimmun sykdom har identifisert sterke assosiasjoner til sentralnervesystemfaktorer som mental helse og kognitive dysfunksjoner, og etterforskerne har senere vært banebrytende i bruken av avanserte MR-hjernemetoder for å utlede nevrobiologisk mekanistisk innsikt i tretthet. Som et resultat har etterforskerne implisert basalgangliavolum for å være en nøkkelmarkør for tretthetsgrad. De basale gangliene har blitt ansett som sentrale i nevroimaging-studier av tretthet på tvers av spekteret av kronisk sykdom11, og tretthet er en definerende klinisk karakteristikk av basalgangliaforstyrrelser som Parkinsons sykdom. Interessant nok viste en 3 Tesla (3T) MR-spektroskopistudie av hepatitt C-pasienter mulige økninger i basalganglia glutamatkonsentrasjoner etter behandling med interferon α som igjen korrelerte med forverrede rapporterte nivåer av tretthet. Glutamat er hjernens fremste eksitatoriske nevrotransmitter. Prekliniske eksperimenter tyder på at inflammatoriske cytokiner kan øke ekstracellulære glutamatnivåer gjennom forskjellige mekanismer, inkludert reduserende aktiviteten til glutamatmetaboliserende enzymer og reversering av cellulær utstrømning. Konsekvensene av økt glutamat inkluderer endret nevronal integritet og mikroglial aktivering. Tilsvarende er det bemerkelsesverdig at perifer administrering av interferon α i en musemodell induserte både molekylær og fenotypisk aktivering i mikroglia.

Basalganglia-glutamat kan være en viktig mediator for tretthet ved sykdommer, som SLE, som er underbygget av type 1-aktivering av interferonveier. Men inntil nylig har det ikke vært mulig å undersøke denne muligheten mer robust hos mennesker. Standard 3T MR-skannere klarer ikke å gi tilstrekkelig spektral oppløsning til å skille glutamat fra glutamin (en distinkt metabolitt), og derfor gir tidligere studier kun foreløpige bevis. University of Glasgow drar nå nytte av en av få britiske ultrahøyfelt 7T MR-skannere som er innebygd i et klinisk forskningsanlegg. Bruken av 7T i stedet for 3T MRS (magnetisk resonansspektroskopi) tillater et høyt oppløst kvantifiserbart glutamatsignal innenfor små subkortikale områder på grunn av høyere Larmor-frekvens og forbedret kjemisk skiftdispersjon. Etterforskerne har med suksess brukt enkeltvoxel MRS-sekvenser ved 7T for å kvantifisere glutamat ved autoimmun sykdom, noe som muliggjør den nødvendige presisjonen for å robust måle glutatmat.

En nedstrøms påvirkning av enhver glutamatubalanse kan være dysfunksjonell hjerneaktivitet. Funksjonell MR (fMRI) utnytter den differensielle magnetiske styrken til oksygenert og deoksygenert hemoglobin for å generere et Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) signal, et surrogatmål for hjerneaktivitet. Ved autoimmun sykdom har etterforskerne også relatert tretthet til forbedret fMRI-tilkobling til en rekke hjerneregioner, spesielt Dorsal Attention Network. Tretthet var også signifikant assosiert med økt standardmodusnettverk for å isolere funksjonell tilkobling. Dette er den mest reproduserbare biomarkøren for fibromyalgi, en kronisk smertelidelse som er definert av sameksisterende tretthet og er påfallende utbredt i SLE hvor det faktisk er en viktig prediktor for tretthet.

Disse innovasjonene innen MR-avbildning lar oss nå beleilig bruke anifrolumab til farmakologisk blokkering av type 1-interferonreseptorer for å teste hypotesen vår om at blokkering av type 1-interferonveien vil føre til reduksjoner i hjernens basalgangliaglutamat. Dette vil igjen lette forståelsen av mekanismen for utmattelse som forårsakes hos personer med SLE.