确定 1 型干扰素通路阻断在 SLE 相关疲劳的中心机制中的重要性 (EPIC)

我们对自身免疫性疾病中疲劳的流行病学调查发现，疲劳与心理健康和认知功能障碍等中枢神经系统因素密切相关，研究人员随后率先应用先进的大脑磁共振成像方法，以获得对疲劳的神经生物学机制的见解。 因此，研究人员认为基底神经节体积是疲劳严重程度的关键标志。 基底神经节被认为在慢性疾病谱系疲劳的神经影像学研究中至关重要，疲劳是帕金森病等基底神经节疾病的一个明确的临床特征。 有趣的是，一项针对丙型肝炎患者的 3 特斯拉 (3T) MRI 波谱研究证明，接受干扰素 α 治疗后，基底神经节谷氨酸浓度可能会增加，这反过来又与报告的疲劳程度恶化相关。 谷氨酸是大脑最重要的兴奋性神经递质。 临床前实验表明，炎症细胞因子可以通过多种机制提高细胞外谷氨酸水平，包括降低谷氨酸代谢酶的活性和逆转细胞外流。 谷氨酸含量升高的后果包括改变神经元完整性和小胶质细胞激活。 相应地，值得注意的是，在小鼠模型中外周施用干扰素α可诱导小胶质细胞的分子和表型激活。

基底神经节谷氨酸可能是系统性红斑狼疮等疾病中疲劳的重要介质，这些疾病的基础是 1 型干扰素通路激活。 然而，直到最近，还不可能在人类身上进一步深入研究这种可能性。 标准 3T MRI 扫描仪无法提供足够的光谱分辨率来区分谷氨酸和谷氨酰胺（一种不同的代谢物），因此之前的研究仅提供初步证据。 格拉斯哥大学现在受益于英国为数不多的嵌入临床研究设施的超高场 7T MRI 扫描仪之一。 由于更高的拉莫尔频率和改进的化学位移色散，使用 7T 而不是 3T MRS（磁共振波谱）可以在较小的皮层下区域内获得高分辨率的可量化谷氨酸信号。 研究人员已成功应用 7T 的单体素 MRS 序列来量化自身免疫性疾病中的谷氨酸，从而实现了稳健测量谷氨酸所需的精度。

任何谷氨酸失衡的下游影响可能是大脑活动功能失调。 功能性 MRI (fMRI) 利用含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的不同磁场强度来生成血氧水平相关 (BOLD) 信号，这是大脑活动的替代指标。 在自身免疫性疾病中，研究人员还将疲劳与增强的功能磁共振成像与许多大脑区域的连接联系起来，特别是背侧注意力网络。 疲劳还与岛岛功能连接的默认模式网络增加显着相关。 这是纤维肌痛最可重复的生物标志物，纤维肌痛是一种慢性疼痛疾病，由共存的疲劳定义，在 SLE 中非常普遍，它确实是疲劳的主要预测因子。

MRI 成像的这些创新现在使我们能够适时地使用 anifrolumab 在药理学上阻断 1 型干扰素受体，以检验我们的假设，即阻断 1 型干扰素途径将导致大脑基底神经节谷氨酸减少。 这反过来将有助于了解系统性红斑狼疮患者引起疲劳的机制。