Estabelecendo a importância do bloqueio da via do interferon tipo 1 nos mecanismos centrais da fadiga relacionada ao LES (EPIC)

Nossas investigações epidemiológicas de fadiga em doenças autoimunes identificaram fortes associações com fatores do sistema nervoso central, como saúde mental e disfunções cognitivas, e os investigadores foram posteriormente pioneiros na aplicação de métodos avançados de ressonância magnética cerebral, a fim de obter insights mecanísticos neurobiológicos sobre a fadiga. Como resultado, os investigadores implicaram que o volume dos gânglios da base é um marcador chave da gravidade da fadiga. Os gânglios da base têm sido considerados fundamentais nos estudos de neuroimagem da fadiga em todo o espectro de doenças crônicas11 e a fadiga é uma característica clínica definidora dos distúrbios dos gânglios da base, como a doença de Parkinson. Curiosamente, um estudo de espectroscopia de ressonância magnética de 3 Tesla (3T) de pacientes com hepatite C evidenciou possíveis aumentos nas concentrações de glutamato nos gânglios da base após o tratamento com interferon α, que por sua vez se correlacionou com o agravamento dos níveis relatados de fadiga. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. Experimentos pré-clínicos sugerem que as citocinas inflamatórias podem aumentar os níveis de glutamato extracelular através de vários mecanismos, incluindo a diminuição da atividade das enzimas que metabolizam o glutamato e a reversão do efluxo celular. As consequências do aumento do glutamato incluem alteração da integridade neuronal e ativação microglial. Correspondentemente, é notável que a administração periférica de interferão α num modelo de ratinho induziu activação molecular e fenotípica na microglia.

O glutamato dos gânglios da base pode ser um importante mediador da fadiga em doenças, como o LES, que são sustentadas pela ativação da via do interferon tipo 1. No entanto, até recentemente, não foi possível investigar de forma robusta esta possibilidade em humanos. Os scanners padrão de ressonância magnética 3T não fornecem resolução espectral suficiente para distinguir o glutamato da glutamina (um metabólito distinto) e, portanto, estudos anteriores oferecem apenas evidências preliminares. A Universidade de Glasgow agora se beneficia de um dos poucos scanners de ressonância magnética 7T de campo ultra-alto do Reino Unido a ser incorporado em um centro de pesquisa clínica. O uso de 7T em vez de 3T MRS (Espectroscopia de Ressonância Magnética) permite um sinal de glutamato quantificável altamente resolvido dentro de pequenas regiões subcorticais devido à maior frequência de Larmor e melhor dispersão do deslocamento químico. Os investigadores aplicaram com sucesso sequências MRS de voxel único em 7T para quantificar o glutamato em doenças autoimunes, o que permite a precisão necessária para medir de forma robusta o glutamato.

Um impacto posterior de qualquer desequilíbrio de glutamato pode ser a atividade cerebral disfuncional. A ressonância magnética funcional (fMRI) aproveita a força magnética diferencial da hemoglobina oxigenada e desoxigenada para gerar um sinal dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD), uma medida substituta da atividade cerebral. Nas doenças autoimunes, os investigadores também relacionaram a fadiga ao aumento da conectividade do fMRI a uma série de regiões do cérebro, em particular a Rede de Atenção Dorsal. A fadiga também foi significativamente associada ao aumento da rede no modo padrão para isolar a conectividade funcional. Este é o biomarcador mais reprodutível da fibromialgia, um distúrbio de dor crônica que é definido pela fadiga coexistente e é visivelmente prevalente no LES, onde é de fato um importante preditor de fadiga.

Essas inovações em imagens de ressonância magnética agora nos permitem usar oportunamente o anifrolumabe para bloquear farmacologicamente os receptores de interferon tipo 1, a fim de testar nossa hipótese de que o bloqueio da via do interferon tipo 1 levará a reduções no glutamato dos gânglios da base do cérebro. Isto, por sua vez, facilitará a compreensão do mecanismo de fadiga causado em pessoas com LES.