Stanovení význačnosti blokády interferonové dráhy typu 1 v centrálních mechanismech únavy související se SLE (EPIC)

Naše epidemiologické výzkumy únavy u autoimunitních onemocnění identifikovaly silné souvislosti s faktory centrálního nervového systému, jako je duševní zdraví a kognitivní dysfunkce, a výzkumníci následně propagovali aplikaci pokročilých MRI mozkových metod s cílem odvodit neurobiologické mechanické poznatky o únavě. Výsledkem je, že výzkumníci považují objem bazálních ganglií za klíčový ukazatel závažnosti únavy. Bazální ganglia byla považována za klíčovou v neurozobrazovacích studiích únavy napříč spektrem chronických onemocnění11 a únava je definující klinickou charakteristikou poruch bazálních ganglií, jako je Parkinsonova choroba. Je zajímavé, že studie spektroskopie 3 Tesla (3T) MRI u pacientů s hepatitidou C prokázala možné zvýšení koncentrací glutamátu v bazálních gangliích po léčbě interferonem α, což zase korelovalo se zhoršením hlášených úrovní únavy. Glutamát je nejpřednějším excitačním neurotransmiterem mozku. Preklinické experimenty naznačují, že zánětlivé cytokiny mohou zvýšit hladiny extracelulárního glutamátu prostřednictvím různých mechanismů, včetně snížení aktivity enzymů metabolizujících glutamát a zvrácení buněčného efluxu. Důsledky zvýšeného glutamátu zahrnují změněnou neuronální integritu a mikrogliální aktivaci. V souladu s tím je pozoruhodné, že periferní podávání interferonu a v myším modelu indukovalo jak molekulární, tak fenotypovou aktivaci v mikrogliích.

Glutamát bazálních ganglií by mohl být důležitým mediátorem únavy u nemocí, jako je SLE, které jsou podporovány aktivací interferonové dráhy typu 1. Až donedávna však nebylo možné tuto možnost u lidí důkladněji prozkoumat. Standardní 3T MRI skenery neposkytují dostatečné spektrální rozlišení k rozlišení glutamátu od glutaminu (odlišný metabolit), a tak předchozí studie nabízejí pouze předběžné důkazy. University of Glasgow nyní těží z jednoho z mála britských ultra-high field 7T MRI skenerů, které jsou zabudovány do klinického výzkumného zařízení. Použití 7T spíše než 3T MRS (magnetická rezonanční spektroskopie) umožňuje vysoce rozlišený kvantifikovatelný glutamátový signál v malých subkortikálních oblastech díky vyšší Larmorově frekvenci a zlepšené disperzi chemického posunu. Výzkumníci úspěšně aplikovali jednotlivé voxelové MRS sekvence na 7T ke kvantifikaci glutamátu u autoimunitního onemocnění, což umožňuje požadovanou přesnost pro robustní měření glutamátu.

Následným dopadem jakékoli glutamátové nerovnováhy může být dysfunkční mozková aktivita. Funkční MRI (fMRI) využívá rozdílnou magnetickou sílu okysličeného a odkysličeného hemoglobinu ke generování signálu závislého na hladině kyslíku v krvi (BOLD), což je náhradní měření mozkové aktivity. U autoimunitních onemocnění vědci také spojili únavu se zvýšenou konektivitou fMRI k řadě oblastí mozku, zejména dorsal Attention Network. Únava byla také významně spojena se zvýšeným výchozím režimem sítě pro izolaci funkční konektivity. Toto je nejvíce reprodukovatelný biomarker fibromyalgie, chronické bolesti, která je definována koexistující únavou a je nápadně převládající u SLE, kde je skutečně hlavním prediktorem únavy.

Tyto inovace v zobrazování magnetickou rezonancí nám nyní umožňují příhodně použít anifrolumab k farmakologické blokádě interferonových receptorů typu 1, abychom ověřili naši hypotézu, že blokáda dráhy interferonu typu 1 povede ke snížení glutamátu bazálních ganglií v mozku. To zase usnadní pochopení mechanismu únavy způsobené u lidí se SLE.