Ustalenie znaczenia blokady szlaku interferonu typu 1 w centralnych mechanizmach zmęczenia związanego z SLE (EPIC)

Nasze badania epidemiologiczne dotyczące zmęczenia w chorobach autoimmunologicznych zidentyfikowały silne powiązania z czynnikami ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak zdrowie psychiczne i dysfunkcje poznawcze, a następnie badacze byli pionierami w zastosowaniu zaawansowanych metod rezonansu magnetycznego mózgu w celu uzyskania neurobiologicznego i mechanistycznego wglądu w zmęczenie. W rezultacie badacze uznali, że objętość zwojów podstawy mózgu jest kluczowym wskaźnikiem nasilenia zmęczenia. Zwoje podstawy uznano za kluczowe w badaniach neuroobrazowych zmęczenia w całym spektrum chorób przewlekłych11, a zmęczenie jest definiującą cechą kliniczną chorób zwojów podstawy, takich jak choroba Parkinsona. Co ciekawe, badanie spektroskopii MRI o energii 3 tesli (3T) u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C wykazało możliwy wzrost stężenia glutaminianu w zwojach podstawy mózgu po leczeniu interferonem α, co z kolei korelowało z pogorszeniem zgłaszanego poziomu zmęczenia. Glutaminian jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w mózgu. Eksperymenty przedkliniczne sugerują, że cytokiny zapalne mogą zwiększać zewnątrzkomórkowe poziomy glutaminianu poprzez różne mechanizmy, w tym zmniejszenie aktywności enzymów metabolizujących glutaminian i odwrócenie wypływu komórkowego. Konsekwencje podwyższonego poziomu glutaminianu obejmują zmienioną integralność neuronów i aktywację mikrogleju. Odpowiednio, warto zauważyć, że obwodowe podawanie interferonu α w modelu mysim indukowało zarówno aktywację molekularną, jak i fenotypową w mikrogleju.

Glutaminian zwojów podstawnych może być ważnym mediatorem zmęczenia w chorobach takich jak SLE, których podłożem jest aktywacja szlaku interferonu typu 1. Jednak do niedawna nie było możliwości dokładniejszego zbadania tej możliwości u ludzi. Standardowe skanery 3T MRI nie zapewniają wystarczającej rozdzielczości widmowej, aby odróżnić glutaminian od glutaminy (odrębny metabolit), dlatego wcześniejsze badania dostarczają jedynie wstępnych dowodów. Uniwersytet w Glasgow korzysta obecnie z jednego z niewielu brytyjskich skanerów MRI 7T o ultrawysokim polu widzenia, który jest instalowany w placówce badań klinicznych. Zastosowanie 7T zamiast 3T MRS (spektroskopii rezonansu magnetycznego) pozwala na uzyskanie wysoce rozdzielczego, mierzalnego ilościowo sygnału glutaminianu w małych obszarach podkorowych dzięki wyższej częstotliwości Larmora i ulepszonemu rozproszeniu przesunięcia chemicznego. Badacze z powodzeniem zastosowali sekwencje MRS z pojedynczym wokselem w 7T do ilościowego oznaczenia glutaminianu w chorobach autoimmunologicznych, co umożliwia wymaganą precyzję niezawodnego pomiaru glutaminianu.

Dalszym skutkiem braku równowagi glutaminianowej może być dysfunkcyjna aktywność mózgu. Funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) wykorzystuje różnicową siłę magnetyczną utlenionej i odtlenionej hemoglobiny w celu wygenerowania sygnału zależnego od poziomu tlenu we krwi (BOLD), zastępczej miary aktywności mózgu. W przypadku chorób autoimmunologicznych badacze powiązali także zmęczenie ze zwiększoną łącznością fMRI z wieloma obszarami mózgu, w szczególności z siecią uwagi grzbietowej. Zmęczenie było również znacząco powiązane ze zwiększoną łącznością funkcjonalną sieci w trybie domyślnym. Jest to najbardziej powtarzalny biomarker fibromialgii, przewlekłego zaburzenia bólowego, które definiuje się jako współistniejące zmęczenie i jest wyraźnie powszechne w SLE, gdzie rzeczywiście jest głównym czynnikiem prognostycznym zmęczenia.

Te innowacje w obrazowaniu MRI pozwalają nam obecnie na odpowiednie wykorzystanie anifrolumabu do farmakologicznego blokowania receptorów interferonu typu 1, aby przetestować naszą hipotezę, że blokada szlaku interferonu typu 1 doprowadzi do zmniejszenia poziomu glutaminianu w zwojach podstawy mózgu. To z kolei ułatwi zrozumienie mechanizmu zmęczenia u osób chorych na SLE.