Stabilire l’importanza del blocco della via dell’interferone di tipo 1 nei meccanismi centrali dell’affaticamento correlato al LES (EPIC)

Le nostre indagini epidemiologiche sull’affaticamento nelle malattie autoimmuni hanno identificato forti associazioni con fattori del sistema nervoso centrale come la salute mentale e le disfunzioni cognitive, e i ricercatori hanno successivamente aperto la strada all’applicazione di metodi avanzati di risonanza magnetica cerebrale per ricavare intuizioni meccanicistiche neurobiologiche sull’affaticamento. Di conseguenza, i ricercatori hanno ipotizzato che il volume dei gangli della base sia un indicatore chiave della gravità della fatica. I gangli della base sono stati considerati fondamentali negli studi di neuroimaging sull'affaticamento in tutto lo spettro delle malattie croniche11 e l'affaticamento è una caratteristica clinica che definisce i disturbi dei gangli della base come il morbo di Parkinson. Curiosamente, uno studio di spettroscopia MRI da 3 Tesla (3T) su pazienti affetti da epatite C ha evidenziato possibili aumenti delle concentrazioni di glutammato nei gangli basali in seguito al trattamento con interferone α, che a sua volta era correlato al peggioramento dei livelli di affaticamento riportati. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello. Esperimenti preclinici suggeriscono che le citochine infiammatorie possono aumentare i livelli di glutammato extracellulare attraverso vari meccanismi, tra cui la diminuzione dell’attività degli enzimi che metabolizzano il glutammato e l’inversione dell’efflusso cellulare. Le conseguenze dell’aumento del glutammato includono l’integrità neuronale alterata e l’attivazione microgliale. Di conseguenza, è degno di nota che la somministrazione periferica di interferone α in un modello murino ha indotto l’attivazione sia molecolare che fenotipica nella microglia.

Il glutammato dei gangli basali potrebbe essere un importante mediatore dell’affaticamento nelle malattie, come il LES, che sono sostenute dall’attivazione della via dell’interferone di tipo 1. Tuttavia, fino a poco tempo fa, non è stato possibile studiare ulteriormente questa possibilità negli esseri umani. Gli scanner MRI 3T standard non riescono a fornire una risoluzione spettrale sufficiente per distinguere il glutammato dalla glutammina (un metabolita distinto) e quindi studi precedenti offrono solo prove preliminari. L’Università di Glasgow ora beneficia di uno dei pochi scanner MRI 7T ad altissimo campo del Regno Unito ad essere incorporato in una struttura di ricerca clinica. L'uso della MRS (spettroscopia di risonanza magnetica) 7T anziché 3T consente un segnale di glutammato quantificabile altamente risolto all'interno di piccole regioni sottocorticali grazie alla maggiore frequenza di Larmor e al miglioramento della dispersione del Chemical Shift. I ricercatori hanno applicato con successo sequenze MRS a voxel singolo a 7T per quantificare il glutammato nelle malattie autoimmuni, il che consente la precisione richiesta per misurare in modo affidabile il glutammato.

Un impatto a valle di qualsiasi squilibrio del glutammato può essere un’attività cerebrale disfunzionale. La risonanza magnetica funzionale (fMRI) sfrutta la forza magnetica differenziale dell'emoglobina ossigenata e deossigenata per generare un segnale BOLD (Bold Oxygen Level Dependent), una misura surrogata dell'attività cerebrale. Nelle malattie autoimmuni, i ricercatori hanno anche messo in relazione l’affaticamento con una maggiore connettività fMRI a un certo numero di regioni del cervello, in particolare alla rete di attenzione dorsale. L'affaticamento è stato anche associato in modo significativo all'aumento della rete in modalità predefinita per isolare la connettività funzionale. Questo è il biomarcatore più riproducibile della fibromialgia, un disturbo doloroso cronico definito dalla coesistente fatica ed è evidentemente prevalente nel LES dove è infatti un importante predittore di fatica.

Queste innovazioni nell’imaging MRI ci consentono ora di utilizzare opportunamente anifrolumab per bloccare farmacologicamente i recettori dell’interferone di tipo 1 al fine di testare la nostra ipotesi che il blocco della via dell’interferone di tipo 1 porterà a riduzioni del glutammato nei gangli basali del cervello. Ciò a sua volta faciliterà la comprensione del meccanismo della fatica causato nelle persone con LES.