Fastställer framträdandet av blockad av typ 1 interferonväg i de centrala mekanismerna för SLE-relaterad trötthet (EPIC)

Våra epidemiologiska undersökningar av trötthet vid autoimmun sjukdom har identifierat starka samband med faktorer i centrala nervsystemet såsom mental hälsa och kognitiva dysfunktioner, och utredarna har därefter banat väg för tillämpningen av avancerade MRI-hjärnmetoder för att få neurobiologiska mekanistiska insikter om trötthet. Som ett resultat har utredarna inblandat basalganglivolymen för att vara en nyckelmarkör för svårighetsgraden av trötthet. De basala ganglierna har ansetts vara centrala i neuroimagingstudier av trötthet över hela spektrumet av kroniska sjukdomar11 och trötthet är ett avgörande kliniskt kännetecken för basala gangliasjukdomar som Parkinsons sjukdom. Spännande nog visade en 3 Tesla (3T) MRI-spektroskopistudie av hepatit C-patienter möjliga ökningar av basala gangliernas glutamatkoncentrationer efter behandling med interferon α, vilket i sin tur korrelerade med försämrade rapporterade trötthetsnivåer. Glutamat är hjärnans främsta excitatoriska signalsubstans. Prekliniska experiment tyder på att inflammatoriska cytokiner kan öka extracellulära glutamatnivåer genom olika mekanismer inklusive minskad aktivitet hos glutamatmetaboliserande enzymer och reversering av cellulärt utflöde. Konsekvenserna av förhöjt glutamat inkluderar förändrad neuronal integritet och mikroglial aktivering. På motsvarande sätt är det anmärkningsvärt att perifer administrering av interferon α i en musmodell inducerade både molekylär och fenotypisk aktivering i mikroglia.

Basalgangliaglutamat kan vara en viktig mediator för trötthet vid sjukdomar, såsom SLE, som stöds av typ 1-aktivering av interferonvägar. Men tills nyligen har det inte varit möjligt att noggrant undersöka denna möjlighet ytterligare hos människor. Standard 3T MRI-skannrar ger inte tillräcklig spektral upplösning för att skilja glutamat från glutamin (en distinkt metabolit) och därför ger tidigare studier endast preliminära bevis. University of Glasgow drar nu nytta av en av de få brittiska ultrahögfälts 7T MRI-skannrar som är inbäddade i en klinisk forskningsanläggning. Användningen av 7T snarare än 3T MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy) tillåter en högupplöst kvantifierbar glutamatsignal inom små subkortikala regioner på grund av högre Larmor-frekvens och förbättrad kemisk skiftdispersion. Utredarna har framgångsrikt tillämpat enkla voxel MRS-sekvenser vid 7T för att kvantifiera glutamat vid autoimmun sjukdom, vilket möjliggör den nödvändiga precisionen för att robust mäta glutatmat.

En nedströms påverkan av eventuell glutamatobalans kan vara dysfunktionell hjärnaktivitet. Funktionell MRI (fMRI) utnyttjar den differentiella magnetiska styrkan hos syresatt och syrefattigt hemoglobin för att generera en Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) signal, ett surrogatmått på hjärnaktivitet. Vid autoimmun sjukdom har utredarna också relaterat trötthet till förbättrad fMRI-anslutning till ett antal hjärnregioner, särskilt Dorsal Attention Network. Trötthet var också signifikant associerad med ökat standardlägesnätverk för att isolera funktionell anslutning. Detta är den mest reproducerbara biomarkören för fibromyalgi, en kronisk smärtsjukdom som definieras av samexisterande trötthet och är påfallande utbredd vid SLE där det verkligen är en viktig prediktor för trötthet.

Dessa innovationer inom MRT-avbildning gör det möjligt för oss att på ett lämpligt sätt använda anifrolumab för att farmakologiskt blockera typ 1-interferonreceptorer för att testa vår hypotes att blockad av typ 1-interferonvägen kommer att leda till minskningar av hjärnans basala gangliaglutamat. Detta kommer i sin tur att underlätta förståelsen av mekanismen för trötthet som orsakas hos personer med SLE.