Tyypin 1 interferonireitin eston vahvistaminen SLE:hen liittyvän väsymyksen keskusmekanismeissa (EPIC)

Epidemiologiset tutkimuksemme autoimmuunisairauksien väsymyksestä ovat tunnistaneet vahvat yhteydet keskushermostotekijöihin, kuten mielenterveyteen ja kognitiivisiin toimintahäiriöihin, ja tutkijat ovat sittemmin olleet edelläkävijöitä kehittyneiden MRI-aivojen menetelmien soveltamisessa saadakseen neurobiologisia mekanistisia näkemyksiä väsymyksestä. Tämän seurauksena tutkijat ovat katsoneet, että basaaliganglioiden tilavuus on keskeinen väsymyksen vakavuuden merkki. Tyviganglioita on pidetty keskeisenä tekijänä väsymystä koskevissa neurokuvantamistutkimuksissa kroonisten sairauksien kirjossa11, ja väsymys on tyviganglioiden, kuten Parkinsonin taudin, määrittävä kliininen ominaisuus. Mielenkiintoista on, että 3 Teslan (3T) MRI-spektroskopiatutkimus hepatiitti C -potilailla osoitti mahdollista nousua tyviganglioiden glutamaattipitoisuuksissa interferoni-α-hoidon jälkeen, mikä vuorostaan ​​korreloi raportoitujen väsymyksen pahenemisen kanssa. Glutamaatti on aivojen tärkein kiihottava välittäjäaine. Prekliiniset kokeet viittaavat siihen, että tulehdukselliset sytokiinit voivat lisätä solunulkoisia glutamaattitasoja erilaisten mekanismien kautta, mukaan lukien glutamaattia metaboloivien entsyymien aktiivisuuden vähentäminen ja solujen ulosvirtauksen kääntäminen. Lisääntyneen glutamaatin seurauksia ovat hermosolujen eheyden muuttuminen ja mikrogliaaktivaatio. Vastaavasti on huomionarvoista, että interferoni-a:n perifeerinen antaminen hiirimallissa indusoi sekä molekulaarista että fenotyyppistä aktivaatiota mikrogliassa.

Perushermosolmuglutamaatti voi olla tärkeä väsymyksen välittäjä sairauksissa, kuten SLE, joita tukee tyypin 1 interferonireitin aktivaatio. Viime aikoihin asti ei kuitenkaan ole ollut mahdollista tutkia perusteellisesti tätä mahdollisuutta ihmisillä. Tavalliset 3T MRI-skannerit eivät tarjoa riittävää spektriresoluutiota erottaakseen glutamaatin glutamiinista (erillinen metaboliitti), joten aiemmat tutkimukset tarjoavat vain alustavaa näyttöä. Glasgow'n yliopisto hyötyy nyt yhdestä harvoista Ison-Britannian erittäin korkean kentän 7T MRI-skannereista, jotka on upotettu kliiniseen tutkimuslaitokseen. 7T:n käyttö 3T MRS:n (magneettiresonanssispektroskopian) sijaan mahdollistaa erittäin erottuvan kvantitatiivisen glutamaattisignaalin pienillä aivokuoren alaisilla alueilla korkeamman Larmor-taajuuden ja parannetun kemiallisen siirtymän dispersion ansiosta. Tutkijat ovat onnistuneesti soveltaneet yhden vokselin MRS-sekvenssejä 7T:ssä glutamaatin kvantifiointiin autoimmuunisairaudessa, mikä mahdollistaa vaaditun tarkkuuden glutatmaatin vakaaseen mittaamiseen.

Minkä tahansa glutamaatin epätasapainon jälkivaikutus voi olla aivojen toimintahäiriö. Funktionaalinen MRI (fMRI) hyödyntää hapetetun ja happivapaan hemoglobiinin differentiaalista magneettista voimakkuutta ja tuottaa veren happitasosta riippuvaisen (BOLD) signaalin, joka on aivojen toiminnan korvikemitta. Autoimmuunisairaudessa tutkijat ovat myös liittäneet väsymyksen parantuneeseen fMRI-yhteyteen useisiin aivoalueisiin, erityisesti dorsaaliseen huomioverkostoon. Väsymys liittyi myös merkittävästi lisääntyneeseen oletustilan verkon eristykseen. Tämä on fibromyalgian, kroonisen kipusairauden, joka määritellään samanaikaisesti esiintyvän väsymyksen perusteella ja joka on selvästi yleistä SLE:ssä, jossa se on todellakin pääasiallinen väsymyksen ennustaja, biomarkkeri.

Nämä MRI-kuvauksen innovaatiot antavat nyt mahdollisuuden käyttää anifrolumabia tyypin 1 interferonireseptoreiden farmakologiseen estämiseen testataksemme hypoteesiamme, jonka mukaan tyypin 1 interferonireitin salpaus johtaa aivojen tyviganglioiden glutamaatin vähenemiseen. Tämä puolestaan ​​helpottaa SLE-potilaiden aiheuttaman väsymyksen mekanismin ymmärtämistä.